美罗华，即利妥昔单抗，在非霍奇金B细胞淋巴瘤的治疗上有着不可替代的地位。但是，美罗华的价格确实也超出了很多家庭的预算，特别是在很多将其尚未列入医保目录的省市。因此，很多人把希望寄托在有可能在不久的将来上市的国产仿制药，希望价格能够不坑爹，效果还能媲美进口药。
这种美好的愿望能够实现吗？我想在这里提供一点相关的背景材料及分析，结论请大家自行做出。
（一）会有“国产美罗华”吗？
首先，做一下概念上的澄清。有些地方，包括我们的网站，把正在试验中的国产抗CD20单抗称作为“国产美罗华”，这显然是不妥的，说的严重一点是对罗氏公司的侵权。从来就没有“国产美罗华”这个东西，昨天没有，今天没有，明天也没有，可以说在可预见的将来都不会有，除非瑞士的罗氏公司决定把美罗华的生产线搬到中国来，然而并没有听说罗氏有这个计划。好吧，那么我们称其为国产仿制美罗华行吗？严格地说这个称呼也是错误的，原因待我一一道来。
所有的药，都可以归到两大类里：小分子药和生物药（也许中药算是第三类？）。
小分子药一般都是化学药，分子量小，化学结构简单，可以用化学方法合成，状态稳定，不具备免疫原性。这类药容易被仿制，比如说阿斯匹林，拜耳是最初的原研厂商，但是现在全世界生产阿斯匹林的药厂估计有上千家，理论上说都是仿制拜耳的，这些药被称为generic drug，即“仿制药”。
但是，对于生物药的仿制，难度就大多了。生物药，是由活的细胞通过特定的表达系统生产出来的东西，这个活的细胞可以是细菌，酵母菌，也可以是哺乳动物的细胞。培养条件、提纯工艺、实际配方以及运输和存储条件都会对生物药的品质产生影响。对于企图仿制原研药的药厂来说，连人家用的什么细胞系都不一定知道，就算是知道，也不可能用完全相同的细胞系，除非偷一点人家的细胞过来，所以，仿制生物药做的和原研药完全一致，是不可能完成的任务。
鉴于这个原因，国际上对生物仿制药有另外的称呼，这里我举几个例子：
WHO：similar biotherapeutic product （类似生物药品）
欧盟和美国：biosimilar （生物类似药）
印度：similar biologics（类似生物药）
墨西哥：biocomparables（生物可比药）
俄罗斯：non-originator biological（非原研生物药）
加拿大：subsequent entry biologics（随后进来的生物药）
阿根廷：medicamento biológico similares（不知道是什么鬼）
其它：follow-on biologics（跟进的生物药）
可见，虽然叫法五花八门，但是基本的共识是：生物仿制药只能说是“类似”，“可比”，或者“跟进”，但绝不存在“相同”的可能性，也不能到处去说自己是谁谁谁的“仿制药”。在国内，这个领域的监管原本是空白的，所以大家怎么乱说都行，但是去年CFDA推出了一个《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行版）》（以下简称“指导原则”），算是填补了这个空白，指导原则中对生物类似药有如此定义：是指在质量、安全性和有效性方面与已获准上市的参照药具有相似性的治疗性生物制品。目前国内正在临床试验的国产重组人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体，显然属于“生物类似药”的范畴。所以，我在后面都用国产抗CD20单抗这个称呼，至于它们是不是在各个方面可以做到与参照药相似，正是目前的临床试验试图回答的问题，后面再谈。
（二）“仿制”美罗华难在哪里？
当然，生物药与生物药也不一样，有些分子量较小，结构相对简单，比如我们常说的升白针，即粒细胞集落刺激因子（G-CSF），还有那些效果不明确但是有些医生很喜欢开的胸腺肽一类的药物，这些药的分子量都小于50kD，结构上就是一个相对较短的多肽链，仿制难度不能说是很大。
但是对于美罗华这样的单抗药物那就不一样了。单抗药物从本质上说是一种蛋白质，是一个由20种氨基酸按照一定顺序排列的聚合物，如果要成功的“仿制”单抗药物的话，需要满足三个基本要求：1）氨基酸序列表达的正确性；2）糖基化修饰形态的相似性；3）高级结构的一致性。
美罗华的“类似药”
虽然仿制生物药很难，但是总是有知难而上的。印度有一个仿制药厂商叫做Dr Reddy’s Laboratories，这家公司在2007年就推出了美罗华的类似药叫做Reditux，这大概是世界上除美罗华之外首个进入临床的抗CD20单抗了。当时它的定价大约是美罗华的一半，因为生物药研发成本高，工艺要求高，所以仿制的生物药的定价一般也只能做到原研药的50%到70%。不过，直到今天，Reditux是否与美罗华等效还存在疑问，因为印度的药物监管机构批准其上市的依据仅仅是一项有17位病人参加的II期临床试验，而且是与CHOP一起治疗弥漫大B。所以，国际上普遍不承认Reditux是美罗华的biosimilar（生物类似药），而是把它叫做non-comparable biological（不可比生物药），这TMD就比较尴尬了！
也许有人没有意识到问题出在哪里，所以我再来打个比方。我们都知道“滥竽充数”这个典故。齐宣王爱听吹竽，而且喜欢听300人一起吹，南郭先生为了混口饭吃，跑进乐师队伍中装模作样的也吹竽。而后来的齐缗王喜欢听乐师单个的吹，南郭先生怕露馅，就给吓的跑路了。假如齐缗王不要求乐师们一个一个的吹竽，而是要求每五个人为一组一起吹，那么南郭先生还会跑路吗？这就很难说了，因为五个人一起吹还是有蒙混过关的机会的。
Reditux试验的问题就出在这里。如果将Reditux作为单药使用，即single agent，那么就好比齐缗王听乐师一个一个的吹竽，很难蒙混过关。而将Reditux联合CHOP使用，就好比齐缗王改变了主意打算一次听五个人一起吹竽，那么南郭先生又可以有想法了。CHOP对弥漫大B本来就是效果不错的，如果样本数再取得很少，这样设计的试验很容易就可以做出想要的阳性结果。但是，通过这样的试验我们无法回答它的疗效与原研药相比究竟是优还是劣的问题。
当然，国际市场上也不尽是印度这样不按规矩出牌的。俄罗斯有一家叫做Biocad的公司，在2014年上市了一个叫做AcellBia的抗CD20单抗，据该公司自己介绍，这个药的研发和临床试验严格遵循了EMA关于生物类似药的指导条例，而且III期临床试验是单药治疗滤泡性淋巴瘤初治病人，而不是联合CHOP治疗弥漫大B。在安全性、质量控制和临床疗效上是否与美罗华可比我不知道，只是知道EMA尚未批准这个药在欧盟注册，但这并不妨碍俄罗斯政府将价值2.4亿美元的一个政府采购大单交给了这家公司，这实际上等于是把美罗华挤出了俄罗斯市场。
另外，韩国、德国和美国也有几家公司的生物类似药分别处于不同的研发阶段，但是它们都遇到了各种各样的问题，有的已经处于停滞的阶段，所以在近期内都不会对美罗华的市场地位产生任何影响。接下去，就要看我们中国这个仿（shan）制（zhai）药大国的了！
发表于 2020-1-6 15:06:15
发表于 2020-1-11 15:26:13
