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血栓性血小板减少性紫癜发病机制及治疗进展

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发表于 2019-10-9 10:33:57 | 显示全部楼层 |阅读模式
血栓性血小板减少紫癜发病机制及治疗进展
  血栓性血小板减少性紫癜(TTP)为一组罕见的微血管血栓出血综合征,临床主要表现为“五联征”:微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经精神症状、肾脏受累和发热,其诊疗困难,死亡率高。本文就TTP的发病机制和治疗进展综述如下。
  1 、TTP发病机制
  TTP分为遗传性和获得性,后者又分为特发性和继发性。目前认为TTP发病机制主要涉及以下方面,其中ADAMTS13缺陷是TTP发病的中心环节。
  1.1 血管内皮细胞受损
  血管内皮细胞的生理功能与其分泌功能密切相关。感染或炎症、药物、器官移植、免疫异常、高剪切力血流状态、补体活化产物等均可损伤内皮细胞,使其发生活化或凋亡,导致分泌功能异常,如内皮细胞黏附分子(P-选择素等)过度表达,IL-6、VWF异常释放。近期研究认为内皮细胞受损后更多地表现为活化,而不是凋亡,但两者均参与了TTP的发生发展。
  1.2 VWF质量异常
  VWF是主要由内皮细胞分泌的多聚体,具有参与血小板粘附和运载凝血因子VIII的功能。血管损伤、多种激动剂(如肾上腺素、凝血酶等)均可刺激内皮细胞产生超大型VWF多聚体(UL-VWF)。UL-VWF介导血小板粘附内皮细胞表面的能力较正常VWF多聚体很强,还可直接介导血小板之间的聚集。生理情况下,UL-VWF瞬间被UVWF裂解酶裂解成更小的血浆VWF多聚体,避免血小板过度聚集所致血栓形成。VWF被作为是内皮细胞损伤或功能紊乱的标志物之一。Romani等认为TTP的始因是VWF异常聚集超过一定阈值。但动物实验表明,在ADAMTS13活性严重缺乏下,未发现血浆VWF水平异常。近期研究发现,除ADAMTS13以外,还有其他的酶参与UL-VWF多聚体水平的调节。因此,VWF质量受多因素影响,其质量异常在TTP发病中起重要作用。
  1.3 ADAMTS13缺陷
  VWF裂解蛋白酶被证实为基质金属蛋白酶家族的第13位成员,命名为ADAMTS13。ADAMTS13由肝脏星状细胞和内皮细胞合成,除直接酶解VWF外,新发现其羧基端还能以自由巯基化的方式直接抑制血小板聚集。
  1.3.1 ADAMTS13 基因缺陷 遗传性TTP是由编码ADAMTS13的基因突变导致的先天性ADAMTS13缺乏所致。目前发现超过140种不同的基因突变。有学者曾推测ADAMTS13基因完全缺乏将是致死性的。Furlan认为单独ADAMTS13缺乏不会导致TTP急性发作,需有一定诱因的存在。Motto等发现完全敲除ADAMTS13基因的小鼠须诱发才出现类似人类的TTP发作,推测存在ADAMTS13以外的VWF裂解酶。Tersteeg等发现纤溶酶参与VWF多聚体水平的调节。国外最新统计发现,遗传性TTP患者多在20?40岁首次急性发作,首次发作常存在诱因(如妊娠、酗酒等),之后进入反复复发阶段。由此可见,TTP的发生是基因易感性和环境因素共同作用的结果。
  1.3.2 抗ADAMTS13自身抗体生成及补体的激活 ①特发性TTP约占TTP患者的77%,病因不明,多数与自身免疫紊乱有关,94%?97%获得性TTP患者血浆中可检测出抗ADAMTS13自身抗体。绝大数抗体直接结合ADAMTS13羧基端活性区域抑制其活性,为抑制性抗体;11.5%?17.0%急性获得性TTP患者存在非抑制性抗体,推测其与加快ADAMTS13降解、干扰ADAMTS13与细胞或其他血浆蛋白间相互作用有关。自身抗体阳性及严重ADAMTS13活性下降,对诊断获得性TTP具有很高的特异性。缓解期持续低ADAMTS13活性是获得性TTP复发的高危因素,但并不作为即将复发的标志。因此,缓解后不需要常规进行ADAMTS13活性测定。②继发性TTP常见病因有自身免疫性疾病(多为系统性红斑狼疮)、感染、药物、恶性肿瘤、妊娠、造血干细胞移植等。目前认为其发病机制多与致病因素诱导抗ADAMTS13抗体形成(如噻氯匹定)或通过多途径损伤内皮细胞(如氯吡格雷)有关。而造血干细胞移植相关TTP患者ADAMTS13往往不低,可能与内皮细胞损伤或凋亡有关。③多数学者认为抗体的产生与基因易感性和环境共同作用导致机体免疫紊乱有关。3个独立研究显示:获得性TTP患者MHCII类基因中HLA DRB1*11过度表达是其高危因素;HLA DRB1*0401低表达,在TTP发展中具有保护作用。基因易感前提下,ADAMTS13经抗原提呈细胞处理后暴露CUB2结构域的FINVAPHAR抗原表位,部分细菌、病毒经抗原提呈细胞处理后暴露与FINVAPHAR相似性极高的抗原表位,MHCII类分子将该抗原提呈给CD4+T 细胞,通过分子拟态机制,CD4+T了细胞发生交叉反应导致自身免疫的发生。ADAMTS13自身抗体主要是IgG型,尚有IgA、IgM等类型的报道。IgG中主要为IgG4亚型,IgG1亚型次之,IgG2、IgG3亚型少见。IgG4低水平或缺如合并高水平IgG1的患者,早期病死率增加。缺如且合并其他类型抗ADAMTS13自身抗体(特别是IgA),病死率更高。IgG4亚型的TTP患者更容易复发,高滴度的IgG4是TTP复发的高危因素。IgA分为IgA1和IgA2亚型,多数获得性TTP患者中可检测到IgA1。IgM第一时间进行免疫应答同时激活补体途径。最新发现,补体途径在TTP的发生发展中起重要作用。阻断补体途径可能是获得性TTP患者达到缓解的有效方法。
  1.4 血小板异常活化
  急性TTP患者血浆中发现多种物质过多或减少,可刺激血小板活化,活化后释放出血小板活化因子(如α颗粒内容物、血小板膜蛋白及其水解片段),可进一步促进血小板活化及其黏附、聚集,参与TTP的发生发展。如抗CD36抗体可损伤内皮细胞,同时也活化血小板导致血小板异常聚集;血小板聚集因子(PAF)增多及PAF抑制蛋白缺乏或功能障碍,可介导内皮细胞损伤及血小板-内皮细胞相互作用。PA37可以通过血小板和内皮细胞表面的特异性PAF受体介导两者相互作用。
  2 、TTP的治疗
  TTP病情凶险,进展迅速,预后差,因此早期诊断及治疗尤为重要,缓解后复发率为30%?40%,多发生在首次发作后1年内。
  2.1 血浆治疗
  2.1.1 血浆置换血浆置换(PE)是目前治疗TTP的一线方案,一旦确诊或高度可疑的急性TTP患者,应积极行PE治疗,延误PE治疗是患者不良预后的主要因素之一。PE可去除自身抗体及VWF多聚体,补充ADAMTS13,明显降低死亡率,较血浆输注更有优势。可通过血小板计数评估PE疗效,治疗有效时血小板计数逐渐上升,血小板正常后2天,停止PE。难治性及合并多器官受累患者,可增加PE量或频次。缓解后以血小板计数检测病情,可予以间歇PE或服用药物预防复发。对于急性继发性TTP患者,一旦明确病因后,则积极治疗原发病,减少甚至停止PE。
  2.1.2 血浆输注 遗传性TTP由于本身ADAMTS13缺乏,首选血浆输注。特发性TTP无条件行PE时可予以血浆输注治疗。遗传性TTP患者每2?3周输注血浆可预防发作,并可能从早期动脉粥样硬化中获益,但也会发生轻度神经功能障碍。
  2.2 药物治疗
  2.2.1 糖皮质激素 糖皮质激素具有免疫抑制、改善受损内皮细胞等作用,常与PE联用以减少PE次数及TTP复发,适用于严重ADAMTS13缺乏、高滴度抗体的特发性TTP患者,继发性TTP患者(如药物、细菌感染等)则不建议使用。妊娠期获得性TTP患者建议PE联合激素治疗,但目前对于激素的最佳剂量及疗程尚无定论。
  2.2.2 利妥昔单抗 初诊TTP患者中,PE联合利妥昔单抗(每周375mg/m2,疗程4周)较单纯PE可明显减少缓解时PE次数,减低复发风险。疗效欠佳者可延长利妥昔单抗疗程,早期使用(前3天)可增加获益,对难治性、慢性复发性获得性TTP有显著优势。目前利妥昔单抗临床应用的剂量、时机、疗程等问题还需进一步研究。
  2.2.3 硼替佐米 近年来用硼替佐米尝试治疗TTP。硼替佐米不仅作用于体内过量的自身激活的B细胞和浆细胞,有效降低了TTP患者自身抗体浓度,提高ADAMTS13活性,而且减少活化CD4+T细胞的生成。目前硼替佐米用于治疗复发、难治性TTP多为个案报道,尚无大规模研究。
  2.2.4 艾库组单抗 艾库组单抗是一种C5单克隆抗体,目前已用于血栓性微血管病和非典型溶血尿毒综合征,后者与TTP具有相似的发病机制,因此也有艾库组单抗用于TTP的个案。通过抗补体治疗途径来治疗TTP是一种值得探讨的新方案。
  2.2.5 其他免疫抑制剂 目前对于慢性复发性、难治性TTP,均有使用长春新碱、环孢素、吗替麦考酚酯、环磷酰胺、硫唑嘌昤,静脉输注丙种球蛋白等方案成功诱导缓解的案例。Cataland等认为环孢素可提高ADAMTS13的活性,有效预防特发性TTP的复发。近期研究发现,环孢素可以影响ADAMTS13的分泌和活性。因此,迫切需要建立大量临床数据资料,指导和规范免疫抑制剂在TTP治疗中的使用。
  2.2.6 其他药物 ①抗血小板或抗凝药物:早期报道其联合阿司匹林或双嘧达莫等药物可改善TTP早期生存率。近年来噻吩并吡啶衍生物如氯吡格雷、噻氯匹定的使用存在争议,均有报道使用后可降低疾病复发,但也发现有诱发TTP的风险。尚有使用前列环素、低分子右旋糖酐等治疗的报道,其疗效尚不确切。②N-乙酰半胱氨酸(NAC)通过破坏VWF多聚体内二硫键将其迅速降解,对小鼠模拟的TTP有明显治疗效果。尚有NAC成功救治难治性TTP的报道。NAC不良反应有增加外科出血风险等。对TTP经常发生严重血小板减少患者应慎用。NAC可用于儿童及成人,是FDA批准可用于妊娠妇女的药物。总体而言,目前认为临床中NAC治疗TTP利大于弊,对于难治性了TTP,尚可作为PE时暂时性用药或辅助用药,是一种低成本、安全、有效、有前景的新药。③纤溶酶:Tersteeg等认为除ADAMTS13外,纤溶酶可以降解VWF多聚体及血小板复合物,溶栓疗法在动物模型中证实有效,但溶栓药物剂量及溶栓时机需进一步探讨。传统溶栓药物的溶栓治疗有望成为治疗TTP的一种新方法。
  2.2.7 新药研发 重组酶替代疗法是目前的研究热点。重组ADAMTS13(rADAMTS13)可以补充体内ADAMTS13活性,小鼠模拟的遗传性TTP可被输注rADAMTS13治疗。体外实验表明,rADAMTS13可覆盖血浆中所有中和性抗体,重建ADAMTS13活性。因此推测rADAMTS13对遗传性和获得性TTP均有治疗作用。修饰ADAMTS13后得到的ADAMTS13变异体获得了拮抗自身抗体的能力,其酶解活性也大大增强。抗VWF药物可以阻止VWF与血小板结合,抑制血小板聚集与活化,不增加出血风险。该药物主要有二价纳米抗体ALX-0081,其I期临床试验证实安全、有效,目前已进入2期临床试验阶段;DNA/RNA核酸适配体ARC15105,目前临床前研究已完成,尚未有临床试验的研究;DNA/RNA核酸适配体ARC01779,在非盲随机对照试验中表现出良好前景,由于经济原因已停止研发。
  2.3 脾切除
  脾切除用于治疗TTP是有争议的,其机制可能与减少自身抗体及VWF合成有关。最初由于脾切除具有很高的死亡率而不被接受,目前使用内镜下脾切除可大大降低死亡率,对于依赖PE以及联合免疫抑制剂治疗效果不佳的复发、难治性TTP,不失为一种较好的备选方案。
  2.4 输注血小板
  是否输注血小板存在争议,目前认为TTP患者血小板减少不是输注血小板的指征,严重血小板减少或出现出血、进行侵入性操作时可酌情输注血小板,但进行中心静脉置管无需输注血小板。
  2.5 对症治疗
  TTP患者是深静脉血栓形成的高危人群,可给予低分子肝素抗凝预防深静脉血栓;严重贫血时,可给予输注红细胞;由于溶血,补充叶酸;肾功能衰竭时,及时血液透析或肠道透析,维持水电解质平衡;积极防治中枢神经系统受累等。
  3 、结语
  TTP临床上表现多样,诊断及鉴别困难,若不及时治疗,死亡率高,预后极差,尚存在慢性复发、难治性等问题。因此积极寻找病因,及时PE治疗,辅以糖皮质激素、免疫抑制剂以及NAC等药物治疗减少PE次数,延长缓解时间。随着对TTP发病机制的不断研究,新药的研发将会使TTP患者,甚至是其他血栓性微血管病患者获益。


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 楼主| 发表于 2019-12-6 11:23:31 | 显示全部楼层
多看看论坛别人的经验经验能让你少走弯路。

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发表于 2019-12-7 05:07:59 | 显示全部楼层
多看看论坛里面分享的都是病例或者是询问一些关于病的知识一类的文章,有很多好得文章值得学习!我已经泡在论坛几天了!

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 楼主| 发表于 2019-12-10 11:03:14 | 显示全部楼层
本病发病以本虚为主,小儿素体正气亏虚是发病的内因,风热毒邪侵袭为发病的外因。小儿为稚阴稚阳之体,气血未充,卫外不固,外感风热邪气蕴阻于肌表血分,迫血妄行,外溢皮肤孔窍,发为紫癜;

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发表于 2019-12-10 12:35:28 | 显示全部楼层
可以通过规范合理的中西医结合治疗让病情得到缓解,减少疾病对患者身体的严重危害。

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