多大剂量？多长时间？骨髓增生异常综合征新疗法

月黑风高夜

	美国血液学年会开过，关于骨髓增生异常综合征的诊治有许多意见，甚是重要，翻译如下，供大家参考。 多大剂量？多少频率？多长时间？骨髓增生异常综合征新疗法的临床应用指南 How Much? How Frequent? How Long? A Clinical Guide toNew Therapies in Myelodysplastic Syndromes William Blum1 1Division of Hematology, Department of Medicine, The Ohio State University and Comprehensive Cancer Center, Columbus, OH 过去的10年间，骨髓增生异常综合征（MDS）的治疗取得了长足的进展，给患者及血液学家提供了多种治疗策略，有效减少了疾病相关症状，提高了生活质量，改变了疾病的自然病程。目前美国国家食品药品监督管理局（FDA）批准了3种用于治疗MDS的药物：（1）阿扎胞苷（azacitidine），（2）地西他滨（decitabine），（3）来那度胺（lenalidomide）。对这些新药和免疫抑制治疗的临床结果综述，可以指导我们做出MDS相关临床决策。尽管每种方法对MDS患者治疗产生了确实的影响，但2010年所开展的临床试验最终在绝大多数MDS患者中均失败了，不过，这也为我们日后进一步提高疗效奠定了相当的基础。 “The future ain’t what it used to be”—Yogi Berra (Hall of Fame baseball player for the mid-century New York Yankees). 简要总结近10年MDS研究进展，走出过去MDS治疗上令人沮丧的境地，提出实际存在的新希望。我在此回顾了有关MDS新药物的临床试验结果，就这些药物的最佳治疗剂量、方案采用、药物毒性处理等的最优实践指南提出一些个人观点。最后，讨论MDS的分子学机制研究进展及相关的靶向治疗。 去甲基化药物：临床试验结果 阿扎胞苷 基于CALGB（美国癌症与白血病研究组B）9221的一项有关阿扎胞苷（azacitidine，AZA）与最佳支持治疗（BSC）疗效比较的临床随机对照研究，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准AZA的使用。CALGB9221的这个试验选择了191例中高危MDS患者或持续并发血细胞减少的中低危MDS患者。1AZA 75mg/m2皮下注射共7天，每4周重复1个疗程。结果显示，与BSC组相比，AZA治疗组可明显改善患者生活质量，减少输血需求，明显延迟高危MDS患者向急性髓性白血病（AML）转化或死亡的时间（AZA组21个月，BSC组12个月[p=0.007]）。早期（6个月内）向AML转化的比例，AZA组仅3%而BSC组可达24%。根据2000年IWG标准，AZA组完全缓解率（CR）为10%，总反应率（包括CR、部分缓解、血液学改善[HI]）达47%。2,3由于为交叉对照研究，没有相关生存率的研究。尽管如此，该试验提供了用以循证治疗MDS的确切数据，其终点包括临床反应和生活质量提高，也包括了年老MDS患者常会出现的不良事件。 另一个随机对照试验，AZA-001，是以总生存率（OS）而不是反应率为观察终点，评价去甲基化药物治疗，较之前的CALGB9221相比，入组的患者疾病更进展一些。入组后患者被随机分为AZA组或传统治疗组，而传统治疗组包括：BSC，小剂量阿糖胞苷，强诱导化疗。结果显示：AZA组OS明显改善，中位生存期AZA组24个月，而传统治疗组为15个月（p=0.0001）。42年生存率AZA组为51%（95%CI，42.1%~58.8%），而传统治疗组26%（18.7%~34.3%）。AZA-001的CR率达17%，总有效率49%，与CALGB试验相当。 AZA-001试验将入选患者进一步细化为不同亚组进行疗效评价，使得其结果更具说服力。结果显示，在不同亚组患者中，AZA生存率均优于传统治疗。包括年龄、性别、机体状况、FAB分型、WHO分型、国际预后积分系统（IPSS）、IPSS细胞遗传学危险分层、IPSS骨髓原始细胞比例。AZA组在生存率及疾病进展间期均优于传统治疗组。AZA组与BSC相比，中位生存期21.1个月vs 11.5个月（p=0.0045）；AZA组与LDAC组相比，生存期24.5个月vs 15.3个月（p=0.0006）；但AZA组与强化化疗组相比，生存期24.5个月vs 15.7个月（p=0.51），尽管AZA组数据优于化疗组，但无统计学差异，可能与该组样本数量少有关。 CALGB与AZA-001试验的CR率均不高，这就对肿瘤治疗的教条提出挑战：取得CR才能生存获益吗？实际上，一项针对AZA治疗后未达CR患者的回顾性分析指出，5 AZA组的1年生存率优于传统治疗组，68% vs 56%（p=0.015）。因此，即使患者未达CR也能改善生存。 地西他滨 “Like deja vu all over again”—Yogi Berra 地西他滨（Decitabine）是另一种氮杂核苷，作用机制同AZA。基于一项随机对照III期临床试验比较地西他滨与BSC的疗效，美国FDA批准了地西他滨的使用。地西他滨15mg/m2静脉输注（大于3小时），每8小时一次，应用3天，每6周重复一疗程。6结果显示：地西他滨组CR率9%，总有效率30%。患者生活质量改善，输血需求减少。尽管地西他滨延缓高危MDS患者向AML转化或死亡，12个月vs 6.8个月（p=0.03），但在生存方面未显示出优势。最近的一项包括233例高危MDS患者的III期随机对照临床试验（EORTC[欧洲癌症治疗研究组织]06011）比较地西他滨与BSC疗效，7最终结果尚未发表，但相关摘要提示，地西他滨组OS无优势，但在无进展生存方面有改善。地西他滨组中位生存期为10.1个月，而BSC组8.5个月（p=0.38）。地西他滨组总反应率34%。 根据2010年来对去甲基化药物的理解，上述试验设计的局限性对地西他滨试验结果产生了负面影响。主要问题是治疗持续时间短，中位治疗周期仅4个疗程，约40%患者仅接受2个或更少疗程。相比之下，AZA-001研究中的中位治疗疗程为9个。4而目前明确证据提示，去甲基化药物的治疗应持续到疾病进展或药物毒性不能耐受为止。在一些有关地西他滨的临床试验和非随机对照研究中，延长用药时间可带来更好的临床反应。8另外，地西他滨的最佳剂量仍不明确。在北美，标准剂量为每天20mg/m2静脉输注（超过1小时），共5天，4周一疗程，单中心研究结果显示该剂量地西他滨，CR率高达39%。9一个涉及99例MDS患者的多中心研究——ADOPT试验结果提示，CR率为17%，总反应率（包括HI）51%。10该剂量地西他滨延长应用持续时间是否会改善生存还不得而知。由于经济和逻辑上的原因，以及AZA治疗较BSC的明显优势，地西他滨与BSC疗效比较的试验将不再进行。一个有关AZA与地西他滨疗效比对的临床试验正在开展（http://www.ClinicalTrials.gov; identifier: NCT01011283）。遗憾的是，这个试验设计研究的主要终点是早期疗效（6月），无法评估关于生存的问题。 患者去甲基化药物治疗获益最优化的临床策略 “You’ve got to be very careful if you don’t know where you’re going, because you might not get there”—Yogi Berra 高危MDS患者，机体状况佳，各脏器功能良好，是应用去甲基化药物的适宜对象应首；对于低危患者，若输血依赖，或并发严重血细胞减少，也是去甲基化药物治疗的合适对象但治疗目标和实际可接受毒性会有所不同。应用AZA或地西他滨治疗成败的关键在于足够用药循环。也就是说，需选择合适的，能够坚持长期治疗和可以实行长期治疗的患者。患者对治疗速效的期盼，缺乏反应后的失望，这常是导致“治疗失败”的一个重要原因，并成为AZA和地西他滨这样慢起效治疗中的一个重要问题，尤其该治疗还具有一定毒性时。因此治疗前应向患者不仅交代治疗效果及生存效益，还要说明所需治疗过程的时间，要理解即使治疗未达CR也可收益。我曾多次引用一位患者对MDS的去甲基化治疗的描述：MDS就像一辆全速冲向一面砖墙的汽车，理想的状态是及时停下车并从中走出来；不然，最好的就是车慢下来，享受周边的风光。 氮杂核苷：多大剂量？多少频率？多长时间？ MDS高危患者应用AZA 75mg/m2皮下注射共7天，28天为1疗程为最佳方案，静脉应用有相似的生物利用度，亦被FDA批准使用。11每4周1次的7天方案是可行的，在AZA-001试验中，应用上述剂量，86%患者没有减量，80%患者4~5周1疗程，期间未预防性应用集落刺激因子。4AZA组患者感染率及出血风险较观察组或传统治疗组无增加（表1），但在有基础骨髓功能不良的老年患者中，相关药物毒性需要关注。2,12在年龄大于75岁的老年患者中，AZA组可明显改善生存率（2年OS达55%[N=38]，而观察组或传统治疗组为15%[N=49]；p<0.02），并具备很好的耐受性。13 不同剂量的AZA治疗方案与AZA-001研究的反应率相类似，在生存率上未显示明显优势。14对于低危患者，为改善生活质量，减少输血需求，若自身状况不允许使用7天方案，还可以选择AZA50mg/m2皮下注射共5天，28天为1疗程的方案。14西班牙的一项回顾性研究提示AZA的7天方案可达更好的治疗效果。15144例患者，或接受5天方案，或接受5天-休2天-2天（5/2/2）方案，或连续7天方案，7天方案CR率最高，22% vs 12%，7天方案总反应率最高，达74%，而5/2/2方案65%，5天方案58%。根据AZA-001的研究结果，对于高危MDS患者应使用AZA 75mg/m2×7天，不要减少剂量和缩短天数，尽可能使用7天方案。 表1.AZA-001及CALGB9221研究中AZA组与BSC组在发生3级以上骨髓抑制的感染率比较 年患者暴露率 AZA-001 CALGB9221 AZA（N=114） BSC（N=102） AZA（N=150） BSC（N=92） 总感染率 51% 41% 21% 37% 菌血症 1 0 0 0 支气管炎 0 0 1 0 蜂窝组织炎 2 5 1 2 伪膜性肠炎 3 0 0 0 下呼吸道感染 2 0 0 0 粒细胞减少败血症 3 0 0 0 肺炎 13 14 5 9 败血症 6 5 1 9 泌尿系感染 3 0 0 2 AZA-001试验中，对AZA有效患者的中位最佳治疗反应疗程数为4，中位最早反应疗程数为2，大约90%治疗有效患者疗程数在6以内。16在最初疗效出现后，48%患者随着治疗的延续，效果会进一步提高。疗效反应延迟并不罕见。即使是在6个疗程治疗后未见明显反应（但疾病稳定无进展），14%在继续9疗程后可达HI，从而改善生存率。17综上，在毒性能耐受及外周血象提示病情无进展的前提下，使用AZA6个疗程在最初制定方案中就应确定。对于AZA治疗6个疗程无改善的患者（SD），应根据患者个体情况制定下一步治疗措施。地西他滨每天20mg/m2静脉输注（大于1小时），共5天，4周1个疗程为最有效且方便方案。ADOPT试验中，68%患者按实验设计疗程进行（如果有延迟，中位延迟时间为8天）。在ADOPT研究有效患者中，82%在第2疗程结束起效，并且多数患者在同一时间点达到最佳反应效果。10我通常足量应用地西他滨3~4疗程若无效再考虑终止治疗。对于AZA或地西他滨治疗，连续治疗对于疗效很重要，因此，在无不能耐受的药物毒性及外周血提示疾病进展的前提下，上述治疗应一直维持下去。高骨髓原始细胞的年轻MDS患者准备马上行异基因造血干细胞移植，在这之前是否应用去甲基化治疗或诱导化疗尚无定论。在AZA-001随机对照研究中，AZA强化治疗这类患者无明显优势。但在一项回顾性研究中，在原始细胞高组患者中，地西他滨可明显改善预后。18 表2.MDS的去甲基化药物治疗 研究 N 治疗方案 平均疗程 治疗效果 起效时间 减量或推迟治疗 临床终点 CALGB 309 AZA 7天 无 10%~17% CR 3个疗程起效 无 起效或临床改善 40%~47% OR 5个疗程达最佳效果 90%患者6个疗程有效 AZA_001 179 AZA 7天 9 17% CR 2个疗程起效 86%无减量 总生存率改善 49% OR 90%患者6个疗程有效 80%按计划用药 D-007 89 地西他滨 3天 3 9% CR 2个疗程起效 无 起效或临床改善 30% OR ADOPT 99 地西他滨 5天 5 17% CR 82% 2个疗程起效 68% 按时用药 起效或临床改善 51% OR 起效时即达最佳效果 ID03-180 95 地西他滨 5天 7 34% CR 3疗程达CR,5疗程达PR 4周1疗程 起效或临床改善 69% OR EORTC 06011 119 地西他滨 3天 4 13% CR 3-4个月见效 无 无总生存率改善 34% OR 不良事件是该类药物治疗MDS不可避免的，血液学毒性很常见，由药物或者疾病本身所致。AZA-001研究中，AZA组感染发生率为50%（BSC组41%），AZA组发生3~4级血小板减少和/或中性粒细胞减少者占58%（BSC组61%）。12地西他滨组中骨髓抑制更常见也更严重，粒细胞缺乏所致发热发生率更高（ADOPT研究中在第一疗程中因发热所致住院率为10%10；发生4度中性粒细胞缺乏者占77%，粒缺性发热28%6）但是地西他滨较快起效，达到最佳反应，能够相对较好解决该问题。在应用这两种去甲基化药物的第1和第2疗程中，血液学并发症发生率较重，在随后治疗中，上述并发症发生减少。在我看来，虽然及时尽快予以持续治疗会产生最佳疗效获益，但避免上述并发症的最有效方法是推迟下一疗程治疗12。对于治疗期间合并粒缺发热的患者，根据患者用药前粒细胞水平决定下一疗程治疗时间，必要时可推迟1~2周。12 MDS在使用去甲基化药物时，考虑到疾病或药物相关性粒缺所引发感染，致使人们预防应用G-CSF。但是无明确证据显示上述措施可改善临床结果。刺激因子会增加患者治疗费用和不便。因此，在CALGB921研究中，没有应用G-CSF，在AZA-001研究中，G-CSF仅用于合并严重感染，并未预防性应用。尽管上述两项临床研究均未预防性应用G-CSF，其结果显示出较好的安全性，感染率与BSC组相比无明显差异。在粒缺感染时使用G-CSF，尤其针对合并严重药物相关粒缺的患者是合理的，但没必要强制执行。我一般仅在明确是药物所致严重粒缺合并感染时使用G-CSF。 “When you come to a fork in the road, take it”—Yogi Berra 去甲基化药物治疗MDS，尤其是较高危组取得显著优势，作为高危MDS患者的首选治疗方案。尽管AZA和地西他滨的临床研究结果令人鼓舞，但2年生存率仅达50%，这说明我们面前还有很多工作要做，以便提高MDS疗效。改善去甲基化药物治疗效果的途径是找到可以预测或增强去甲基化治疗效果的分子生物学或细胞遗传学标志。我们研究小组已经发现miR-29b可能作为预示疗效的阳性分子指标，19对于合并7号染色体畸变的患者，存在miR-29b基因对去甲基化药物治疗效果好。19-21生物芯片研究可预测基因表型和MDS疾病进展。22提示某些与细胞增殖相关的基因过表达与患者对去甲基化药物无反应相关，这就为以后研究和克服耐药机制提供依据。23 来那度胺 来那度胺是FDA批准的治疗低危MDS，包括输血依赖的贫血，及存在5号染色体长臂缺失[del(5q)]的患者。24-26它对许多血液系统恶性病有效，但相关的作用机制仍不清楚。针对不同疾病的作用机制包括激活细胞免疫和固有免疫，加强对抗肿瘤的体液免疫，抑制蛋白磷酸酶2A，诱导肿瘤抑制因子SPARC表达，抑制新生血管形成，抑制细胞因子生成。27-32 来那度胺迅速进入MDS治疗领域，是由于其最初（单中心I/II期临床试验）治疗伴del（5q-）的MDS取得了显著疗效。在MDS-001研究中，43例输血依赖的MDS患者（不伴有中性粒细胞减少或血小板减少），应用来那度胺10~25mg/天，83%伴del(5q)患者，57%正常核型患者，12%合并其他细胞遗传学异常患者获得了血液学改善（p=0.007）。 来那度胺治疗伴del(5q)的低危MDS 一项连续的临床试验应用来那度胺治疗伴del(5q)的原发低危MDS（MDS-003），包括148例患者符合以下纳入标准：依赖RBC输注（≥2U/8周），中性粒细胞＞500/ul，血小板＞50,000/ul，IPSS积分低危或中危-1级。3473%患者红细胞生成素治疗无效，58%既往接受过细胞毒药物治疗，74%患者为孤立del(5q)，仅27%为经典5q-综合征（van den Berghe 所定义）。35,36应用来那度胺治疗，初始剂量10mg/天，应用21天，28天为1疗程，随后的剂量依据MDS-001研究结果调整。该试验结果提示，67%患者脱离输血（TI），超过9%患者输血需求明显减少。治疗起效时间大约1个月（中位时间4.6周），治疗反应持久（62%的脱离输血患者，疗效维持至少1年）。45%患者获克隆清除（完全细胞遗传学缓解），36%患者细胞学异常消失。 为了进一步明确药物剂量-效能关系和药物安全性，在欧洲开展了一项双盲、设置安慰剂对照的III期临床试验，入选对象仍为伴del(5q)的低危MDS患者，来那度胺采用两种不同剂量。关于MDS-004试验的初步结果在去年ASH会上报道。试验中，51例患者接受安慰剂，46例患者接受来那度胺5mg/天的治疗，41例患者接受来那度胺10mg/天的治疗。通过改良的意向治疗分析，两个来那度胺组在TI和细胞遗传学改善上优于安慰剂组。TI率在来那度胺10mg组、5mg组及安慰剂组分别为61%、50%和8%（p＜0.001），来那度胺治疗组血红蛋白平均升高5.1~6.3g/dL。三组的细胞遗传学完全缓解率分别为24%、11%和0%（p＜0.001）。37来那度胺治疗达TI的时间平均为3.3~4.3个月(0.3-14.7月) MDS-004研究的初步结果显示，与安慰剂比较来那度胺并不增加MDS向AML转化率， AML转化率分别为6%（5mg组）、1%（10mg组）和2%（安慰剂组），转化时间为9.3个月、5.9个月和3.1个月。由于来那度胺10mg组TI率最高，目前作为起始的推荐剂量，但由于治疗过程中的骨髓抑制的出现，许多患者需要减量甚至中断治疗。来那度胺10mg与5mg组在血液学毒性方面无差异。虽然多数患者治疗过程中需要减量，目前仍推荐来那度胺10mg/天作为起始剂量。 来那度胺治疗伴del(5q)的低危MDS：多大剂量？多少频率？多长时间？ 在关于MDS-003研究中，84%患者需要进行剂量调整（起始剂量10mg/天），需要调整剂量的比例在连续用药者中占91%，21天方案者中占67%。治疗24周时，仅32%患者可继续接受10mg/天的剂量，44%患者为5mg/天，24%为5mg隔日应用。需要剂量调整的中位时间为3周。减量的主要原因为骨髓抑制；55%患者出现3级以上中性粒细胞减少，其中3例患者在治疗早期死于粒细胞缺乏所致的感染。4级中性粒细胞减少更多见于连续每日用药组（44% vs 17%，p＜0.001）。其中62%的3级血液学毒性出现在治疗前8周。因此，临床医师应在来那度胺治疗前8周内每周监测血象。肌酐清除率（CrCl）亦需密切监测，当CrCl低于50ml/min时应调整药物剂量。 有趣的是，在伴del(5q)的MDS患者中，血细胞减少的出现与临床反应相关。38是否血液学毒性的出现为治疗有效的前提还不明确，但已有研究显示，来那度胺对del(5q)克隆有直接细胞毒作用。针对大剂量来那度胺（最高达50mg/天）是否可提高高危MDS患者及AML患者（无论是否伴del(5q)）治疗反应的研究目前已开展。39在伴del(5q)的患者中，预防性应用G-CSF并不必要。40在MDS-004研究中，仅3%~9%患者预防性应用G-CSF，17%~26%患者在中性粒细胞缺乏所致发热或合并感染时应用G-CSF。我在应用来那度胺时，起始剂量10mg/天，应用21天，4周1疗程直至病情进展。在出现3级以上中性粒细胞减少或血小板减少时减量，不然维持剂量直至病情进展；G-CSF仅在骨髓持续抑制时应用。 来那度胺治疗伴del(5q)的高危MDS 有关来那度胺10mg/天治疗IPSS中危-2级和高危MDS患者的II期临床试验，入选患者合并原始细胞比例异常（78%患者原始细胞比例＞10%），全血细胞减少，及其他预后不良因素。更重要的是，与低危MDS的MDS-003和MDS-004研究不同，本研究中孤立del（5q）很少，仅19%伴孤立del(5q)，81%患者除del(5q)外，还合并一个或多个细胞遗传学异常；而在MDS-003和MDS-004研究中，大约75%患者为孤立del(5q)，这点对治疗效果有很重要影响。在del(5q)以外合并其他细胞遗传学异常的38例高危MDS患者中，仅1例（3%）对来那度胺治疗有反应，而对于仅有del(5q)的9例高危MDS患者，6例达CR，中位CR持续时间为11.5个月；6例达CR的患者中，4例达细胞遗传学CR。治疗有效仅出现在血小板水平＞100,000/uL的患者，27例血小板水平低的患者治疗无反应。中性粒细胞缺乏（基线ANC>1000/ul）常见，79%患者出现3级以上粒细胞减少，严重血小板减少发生率与此类似。药物减量或停药在本研究中很常见。根据这个研究，来那度胺仅适用于单纯伴del(5q)且血小板水平＞100,000/uL的高危MDS患者，但应强调这仅是小样本研究结果。 来那度胺治疗非del(5q)的低危MDS：多大剂量？多少频率？多长时间？ 一项与MDS-003类似的临床研究，研究的对象是非del（5q）的低危MDS（N=214），来那度胺使26%患者脱离输血，43%有红系反应，出现反应的时间约为1个月，反应持续时间41周，明显短于伴del(5q)的低危MDS，中位血红蛋白上升值为3.2g/dL（为伴del(5q)的低危MDS的40-50%）。47例基线合并细胞遗传学异常者，仅4例达细胞遗传学CR。入选患者ANC＞500/uL（仅27%入选患者ANC＜1500/uL），PLT＞50,000/uL。3级以上粒细胞减少或血小板减少发生率18%~27%，低于伴del(5q)组。连续用药和21天给药方案在血液学毒性方面无差异。55%患者需要调整剂量，但调整剂量的时间和伴del(5q)的患者不同，伴del(5q)的中位调整剂量时间3周，而非del(5q)患者为7周。一项有关来那度胺治疗不伴del(5q)MDS患者的最佳剂量和毒性的双盲、安慰剂对照的随机对照临床试验（MDS-005）正在进行。 来那度胺的分子生物学机制 可以从分子生物学角度阐释MDS发病机制及来那度胺治疗机理。研究显示，来那度胺针对不同类型的MDS作用机制不同。26在伴del(5q)的患者中，来那度胺可抑制恶性克隆的增殖；而对于不伴有del(5q)的患者，其主要是刺激红系增生。Ebert等人43的出色研究证实，在5q31-q35编码的RPS14基因单倍型剂量不足是导致5q缺失表型的原因，尽管该基因并不是来那度胺作用靶点。另外两个调节细胞周期的磷酸酶Cdc25C和PP2A的基因单倍剂量不足也是发病原因，而且是来那度胺治疗靶点。28来那度胺可直接或间接抑制这些磷酸酶，这是来那度胺治疗伴del(5q)患者的临床疗效主要机制。28最后，基因表达谱可预测伴或不伴del(5q)对来那度胺的治疗反应，比如存在红系基因缺陷的患者往往对药物反应好。44 MDS的免疫抑制治疗 应用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和环孢素A（CsA）治疗MDS的疗效是目前治疗中最持久也是最混乱的。标准的方案是马ATG 40mg/kg静脉连续应用4天，同时应用甲基强的松龙和CsA。最早的报导，应用上述方案的61例患者中，21例脱离输血（TI）（34%）。45-47更重要的是，5年后维持TI状态的患者占76%。但该方案的毒性限制了其应用。多数有关ATG治疗MDS都是单中心研究，部分研究中，患者未经挑选，导致较低的疗效和明显的治疗相关毒性。48显然，治疗成功的关键和高效在于挑选合适的患者。 关于MDS患者ATG应用指南近期推出。一项自1971年至2003年美国心肺血液研究所的有关ATG治疗MDS疗效的研究，49129例ATG治疗患者，39例有效（30%）；9例达CR。严重的治疗相关毒性并不常见，但其中9%患者需要在重症监护病房接受治疗。单纯接受ATG治疗的74例患者中，18例有效（24%），42例接受ATG+CsA治疗的患者中，20例有效（48%），单纯接受CsA治疗的13例患者中，1例有效（8%）。平均疗效持续时间为3年（3个月至10年），中位生存期10.5年。治疗有效地独立预后因素有：患者年龄（≤60岁），HLA-DR15阳性，联合应用ATG+CsA。治疗前骨髓细胞学情况、PNH克隆存在、中性粒细胞绝对计数与治疗反应无关。另外，一项国际MDS危险度分析组数据多因素分析IST治疗816例MDS患者，结果提示，年轻患者使用IST，IPSS中低危者预后好。 IST治疗MDS的疗效仍不清楚，而且由于输注及长时间免疫抑制所致的严重毒副作用限制了推广使用和学术探讨。但如果能像移植前严格筛选适合的患者一样，IST可为部分患者提供持久的治疗反应，而且无需反复维持化疗。根据新指南，对于初治的年轻中低危MDS患者，同时合并HLADR15阳性的，IST应该作为替代去甲基化药物的治疗手段。 结论 “It ain’t over til it’s over”—Yogi Berra 这篇综述总结了几十年间大量医学工作者和患者参与进行的艰苦临床和实验室研究的数据，但这仍然只是个开始。希望每一阶段的研究结果可以为后继的研究提供动力和希望。下一阶段的工作主要围绕发现新的分子标志物，寻找生物学标志以预测疾病预后，指导治疗方案的选择以及开发新的治疗手段（包括异基因造血干细胞移植）提供依据。