MDS的免疫抑制治疗应缓行

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	MDS的免疫抑制治疗应缓行 骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome, MDS）是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞分化及发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭，高风险向急性髓系白血病（AML）转化。骨髓细胞细胞程序化死亡（programmed cell death, PCD）或凋亡增加是MDS患者无效造血的主要原因。MDS的克隆性及非克隆性造血前体细胞均凋亡增高，在疾病进展的后期，凋亡则逐渐减少。骨髓细胞抗原或肿瘤细胞基因改变激活免疫系统，而导致的免疫攻击能够诱发细胞凋亡。 许多实验数据表明MDS的免疫系统活化，如再障（aplastic anemia, AA）一样，使用免疫抑制治疗（immunosuppressive treatment, IST）也取得一定效果。但也有数据提示，MDS存在着免疫监视缺陷，致使MDS细胞免疫逃逸而发病，或疾病进展。 MDS的T细胞扩增 分析MDS的T细胞受体beta可变区（BV）的CDR3，发现多数MDS的CD4+T细胞呈多克隆样扩增，而CD8+T细胞呈寡克隆样扩增。一般而言，CD4+T细胞和CD8+T细胞可以分别代表着T helper和细胞毒性T细胞的。MDS的细胞毒性T细胞在抗肿瘤的免疫监视和杀伤自身造血前体细胞的自身免疫性反应中起重要作用。 MDS中寡克隆样扩增的CD8+T细胞通过细胞-细胞的接触，以主要HLA复合物介导，对三体8细胞起抑制作用，不扩增的CD8+T细胞无此作用。ATG治疗改善三体8MDS的血细胞减少，就是通过抑制此类CD8+T细胞，使得骨髓中三体8细胞增加，CD8+T细胞恢复正常克隆状态。 但是也有与此对立的结果，有报道认为MDS中的细胞毒性T细胞功能是缺陷的。 将T细胞功能与MDS临床特点联系的结果也不一致：有报道MDS中功能活化T细胞与MDS临床状态无关，但也有认为诊断时的淋巴细胞绝对值与MDS预后不良有关。 调节性T细胞（T-regulatory cells, Treg） Treg在抗肿瘤免疫和抗自身免疫中均有重要地位，在MDS患者的早期CD4+CD25+FOXP3+Treg功能不良，引导细胞归巢骨髓的CXCR4表达下降，使得整个CXCL12/CXCR4轴受到影响，Treg不能有效归巢至骨髓去调节免疫反应；而后期，Treg则驻留于骨髓，并保持其免疫调节和迁移的能力，这损伤了抗肿瘤免疫，可能促进了MDS向白血病转化。 研究发现，CD4+Treg与MDS疾病进展的指标：骨髓原始细胞>5%、高IPSS积分和疾病进展相关。 Th17细胞和CD4+CD8+双阳性T细胞 在CD4+T细胞群中，Th17与Treg是一对看相互转化的相拮抗细胞群体。有报道在低危组MDS中增高的Th17/Treg比值与骨髓的高凋亡率相关，这群患者对IST有良好反应。但随后也有相反的报道，在MDS早期Th17和Treg均功能缺陷，而MDS进展期，骨髓中Th17和Treg均增加。 CD4+CD8+双阳性T细胞是分化的效应性记忆细胞，MDS患者低于正常对照，而高危组MDS中又显著少于低危组MDS。 MDS的WT1瘤苗 三体8的MDS骨髓单个核细胞高表达WT1的m-RNA和肽，WT1激活相应细胞免疫，ATG去除的就是针对WT1的CD4+和CD8+T细胞，而解除其对造血细胞的抑制作用。 有趣的是，通过WT1瘤苗激活相应细胞免疫，治疗MDS的初步临床应用显示有效，中性粒细胞和血小板均有反应。 NK细胞 MDS的NK细胞和活性受体NKp40、NKp30和NKG2D的数目正常，但是其细胞功能和对IL-2刺激的应答反应却减弱，可能是可溶性或体液因子影响了NK细胞的细胞毒作用。 根据细胞毒性将MDS患者中的NK细胞分为两类：功能降低和功能正常。功能降低的NK细胞主要存在于危险性高的MDS患者中，如IPSS分类中的INT2或高危组；异常染色体核型；WHO分类中的RAEB-1、RAEB-2和AML。 MDS的IST .ATG治疗MDS的Ⅱ期临床试验中1/3的患者脱离输血，RA中50%有效（脱离输血）。NIH共计使用ATG治疗129例MDS（含ATG+CsA），39例（30%）获得缓解或部分缓解，能够脱离输血和血象几乎正常。18/74例(24%)对单用ATG起效，20/42(48%)对ATG+CsA起效，1/13(8%)对单用CsA起效。 但也有效果不佳，M.D.Aderson以ATG+CsA治疗31例患者，4例CR，1例PR，有效率仅16%。可能原因是RAEB（10例）、RAEB-t（2例）、CMML（3例）较多，但实际上其余18例RA的效果亦不佳，仅2例有效(11%)。Mayo Clinic开展的ATG治疗MDS的Ⅱ临床试验，入组8例患者（RA和RAEB），包括3例有HLA-DR15等位基因者，均对ATG无反应。 近来报道的第一个前瞻性多中心随机对照使用ATG+CsA的IST、最佳支持治疗（best supportive care, BSC）临床研究，IST组和BSC组分别纳入45例和43例患者，主要是低危组MDS，各有IPSS低危和中危-1患者32例和33例，WHO-RA\RAS患者27例和26例，治疗后6个月IST组和BSC组各有13例、4例起效（P=0.0156），而IST和BSC两组的2年无转化生存率为46%、55%（P=0.730），估计的总生存率为49%、63%（P=0.828）。全部20例严重不良事件（serious adverse events, SAE）中，IST组显著增多，SAE有16例（P=0.005），另外比较治疗后6月的输血情况，IST组与BSC组也无显著优势：红细胞中位输注量为28U（0-148U，42例）、16.5U（0-205U，40例），血小板输注量为3.5U（0-85U，42例）,0U（0-97U，40例）。这是目前从循证医学角度表明IST无生存获益，且SAE增多的重要文献。 许多报道环孢菌素（CsA）对低危组MDS有效，但实际上，也有许多不支持的报道，比如，做为极大支持IST的NIH却报道CsA无显著疗效（见前文）。 年轻（≤60岁）、正常核型、骨髓低增生和HLA-DR15阳性是IST有效的预示因素。MDS为老年病，多数患者大于60岁，而正常核型及骨髓低增生的低危组MDS与再障相鉴别一直是临床医生的难题。所以，对于≤60岁、正常核型、骨髓低增生的低危组MDS，又对IST有良好反应，常常令人去推敲当初诊断，是否为再障？ 使用ATG杀伤T细胞，CsA长程抑制T细胞功能，会导致MDS克隆扩张。以三体8为例，研究发现针对三体8细胞毒性T细胞被去除后，三体8克隆在扩张。Itoh等报道，使用CsA治疗MDS后，出现原始细胞增加，停用CsA则原始细胞下降。瑞典对使用ATG+CsA治疗MDS的Ⅱ期临床试验发现，虽然30%（6/20）有效，但短期治疗反应者不如无反应者生存期长，20%的患者在1年内转化为白血病，包括2名对治疗有反应者。 结语 综观目前研究结果，不难发现： 1 尚无定论的是，MDS中细胞免疫是活化还是缺陷； 2 一致的是，MDS中细胞免疫功能缺陷与疾病进展相关； 3 IST治疗MDS结果以及临床获益不一致、不明确。 这说明，MDS是异质性极大的疾病，其免疫异常和免疫抑制治疗仍待探索，还没有明确的、一致性意见表明低危MDS能够从免疫抑制治疗中获益，所以MDS的免疫抑制治疗应缓行。