ITP病家园_血小板减少性紫癜_针对血小板低出血预防护理

 找回密码
 立即注册
查看: 2170|回复: 6

[综合问题] ASH阵发性睡眠性血红蛋白尿症进展

[复制链接]

55

主题

114

帖子

569

积分

ITP病家园-新人

Rank: 1

积分
569
发表于 2020-8-16 13:08:37 | 显示全部楼层 |阅读模式
阵发性睡眠性血红蛋白尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH)是一种少见的造血干细胞克隆性疾病,以补体介导的血管内溶血,和危及生命的造血功能衰竭、血栓形成、肾功能不全和肺动脉高压等并发症为特征,关于PNH发病机制、临床策略一年来有了很大进展。
一、PNH的自然病史
PNH国际工作组和国际登记组的成立,使得系统观察PNH的自然病史成为可能。
截止到2009年7月PNH国际登记组共368例 登记的PNH(51%女性,49%男性),平均入组年龄43.6±16.7岁,第一次PNH症状发作年龄35.9±16.7岁。中位GPI缺乏中性粒细胞(GPI deficient  granulocyte, GPI-DG)比例80.4%,有10%患者的GPI-DG<10%, 后者中81%伴有骨髓造血功能异常:62%伴再生障碍性贫血(AA),16%伴骨髓增生异常综合征(MDS),3%伴有其他骨髓功能异常。而GPI-DG>50%的PNH患者中仅38%有骨髓功能异常。 GPI-DG >50% 者较<10%者,平均动静脉血栓比例和LDH水平明显增高(22% vs 8%)、 (1042 vs 239 U/L)。 GPI-DG <10%者常见见临床症状: 疲倦 (59%)呼吸困难(52%)、腹痛 (41%),临床阳性体征则随着 GPI-DG 升高而增加。 临床评价约 14% PNH的Karnofsky 评分70及以下(即不能够工作和正常活动 ),患者对自身总体健康情况、社会功能、体力疲劳随着 GPI-DG增高而恶化。综合看来,较大的GPI-DG克隆者伴随着较少其他骨髓功能异常情况,但是 亦有更多的溶血、血栓和主诉症状。
成人和儿童 (年龄≤18 岁)PNH患者的 LDH 水平、GPI-克隆规模、骨髓功能异常、肾功能损害、血红蛋白尿、腹痛、呼吸困难、吞咽困难的发生情况无差异。儿童 PNH患者的疲倦发生率低,血栓形成比率为12.2%,显著低于成人的23.9%,尤其是血栓性静脉炎和深静脉血栓。多因素分析显示发病年龄大于18岁和肾脏疾病与血栓形成之间有相关性。
韩国经验表明,PNH诊断时伴溶血者生活质量差、易发生致命的血栓和死亡。血细胞减少而骨髓增生不低下者,PNH溶血发作易伴发高危致死性血栓、腹痛和死亡。
PNH 病理生理改变
目前认为PNH克隆扩张可能有3个因素:1 机体免疫功能持续活化或增强;2 PNH克隆逃避免疫损伤、拮抗凋亡;3 PNH克隆获得髓系肿瘤性二次基因突变,或细胞遗传学异常。
(一)PNH的免疫功能异常
B6 Fes-cre PigAflox (PigA–/–)小鼠的 GPI–的骨髓和脾细胞较GPI+者含有更多的淋巴细胞,特别是CD8+ T 细胞。基因阵列显示,GPI–骨髓细胞中重要的免疫功能反应基因表达上调。信号转导途径分析发现这些基因紧密地与免疫功能相关:淋巴细胞标志 (CD8b1、CD8a、CD3e、CD3d、CD7、CD2、CD5、CD6、CD28、CD96、CD27),T细胞活化相关的蛋白(Lck、Zap70、Fyn、Zeta、Lat、Traf1、Tcf7、Ctla2a/Ctla2b),TCR成分(Tcr-beta-V13、Tcr-beta-V8.2、Tcr-alpha、Tcr-beta- J、Tcr-gamma),趋化因子和C-C 基序(Ccl5、CXCR6、Ccr7), and KLR 家族分子(Klrc1、Klrc2、Klra7、Klra8)。致死剂量照射的受体植入 PigA–/–小鼠GPI–骨髓细胞(在与气溶素溶解的GPI+ 细胞预孵育后)PigA+/+ 正常供体的GPI+细胞。与GPI+CD8+ T细胞比较,GPI–CD8+ T 细胞池虽然扩大,但CD11a+ 细胞比例却很低,提示GPI–CD8+ T 细胞总体处于较不活跃状态。GPI–CD8+和GPI+CD8+T细胞中的CD44– 纯真(naive)T细胞比例未见差异。
无论是移植还是未移植的动物外周血的GPI–细胞中CD4+CD25+FoxP3+ 调节性T细胞比例只有GPI+细胞中的10%,提示GPI–细胞群体中含有的免疫抑制细胞更少。 GPI–CD8 T 细胞对凝集素刺激无反应,不能产生file://localhost/Users/heguangsh/Library/Caches/TemporaryItems/msoclip/0clip_image002.png-干扰素,但体外试验表明,这些T细胞仍可以诱导次要H抗原错配的骨髓靶细胞凋亡。在未发生显性造血功能衰竭时,但仅因造血细胞PigA基因缺失可引发淋巴细胞,特别是CD8 T 细胞富余。扩张的克隆限制性T细胞,虽在GPI– 细胞群中呈不活化或纯真(naïve)表型,但提供了一个免疫首发效应池,只要有合适免疫激活环境,就能导致PNH的造血功能衰竭。
在PNH患者体内发现GPI特异的CD1限制性T细胞,显著高于正常人,且TCR alpha恒定链中富含新的序列。自身外周血单核细胞来源的DC能提高PNH患者T细胞活性,与GPI+C1R-CD1d的DC比较,GPI-C1R-CD1d 在加入外源的人 GPI(h-GPI)后才能够获得同样刺激效应,提示PNH患者GPI+细胞存在诱导了免疫活化。效应细胞方面,PNH患者无论CD59阴性或阳性的细胞中,均出现产IFN-file://localhost/Users/heguangsh/Library/Caches/TemporaryItems/msoclip/0clip_image004.png CD8+ T细胞增多和偏移,二者均能导致造血功能衰竭,提示PNH的造血功能衰竭不是IFN-file://localhost/Users/heguangsh/Library/Caches/TemporaryItems/msoclip/0clip_image006.png进行的非克隆性阴性选择而引发。
再障和PNH患者均出现免疫抑制性基因KIR-2DS1 和KIR-2DS5表达下降,提示KIR+效应细胞的不足可能也参加了二者的免疫功能亢进与造血功能衰竭。
二)PNHGPI-锚链蛋白阴性(GPI-AP–造血干/祖细胞(HSPCs)克隆起源,细胞膜脂筏变化与抗凋亡活性
PNH患者的抗气溶素造血集落形成细胞(colony forming cells, CFC)显示出克隆性PIG-A基因突变,因此其其源于造血干细胞。正常人CFC中的PIG-A基因突变是多克隆的,推测其发生于造血细胞分化过程中,介于造血干细胞(HSC)与祖细胞(CFC)之间。与经典PNH类似,再障患者的PIG-A基因突变是克隆性的,源于多能造血干细胞。但是MDS中PIG-A基因突变是发生于 造血祖细胞,所以MDS中PNH细胞群体常常是暂时性的,而且罕有进展为经典 PNH。
PNH患者内皮-集落形成细胞(endothelial-colony forming cells, ECFC)中未能发现PIG-A基因突变, 提示PIG-A基因突变很可能发生在HSC和内皮祖细胞的共同前体细胞之后。
GPI-AP 缺乏可以引发细胞膜脂筏微区域 (lipid raft microdomains , LRM)改变,钝化促凋亡信号或生长抑制信号,或增强生存刺激。PNH细胞LRM中的蛋白谱系发生了显著的改变。GPI-AP缺陷LRM中,Fas不能转导足够的凋亡信号。与正常野生型细胞比较,PNH细胞在TNF处理后的p38 磷酸化程度显著降低,而基础的 NF-kB和AKT磷酸化却增高,说明TNF使PNH 细胞抑制性信号降低而生存性信号增高。
造血功能衰竭症免疫介导的是促凋亡环境,而PNH细胞的脂筏编排出了偏移的促生存性信号反应,无疑这在PNH细胞在造血功能衰竭状态下获得持续存活中有重要作用。在同一个PNH患者,GPI-AP– CD34+ 造血祖细胞不如GPI-AP+CD34+祖细胞那样对自体或者异体细胞介导的杀伤作用易感。PIG-A 基因突变使的造血祖细胞在促凋亡压力下获得了生存优势而扩张。缺乏 GPI锚链的ULBP1和 ULBP2表达,使PNH细胞获得了对细胞间杀伤作用模式下凋亡的抵抗,而且可能还不仅仅是对凋亡的耐受。
生物活性的脂质鞘氨醇-1-磷酸(lipid sphingosine-1-phosphate, S1P)是动员骨髓造血干/祖细胞(HSPCs)进入外周血主要的化学诱导剂,C5b-C9/膜攻击复合物依赖的红细胞溶解能够释放S1P,PNH骨髓中的HSPCs可能因为细胞膜脂筏(lipid raft)形成障碍而使得CXCR4-SDF-1/VLA-4-VCAM-1干细胞驻留轴不能正常行使功能,而使得HSPCs在造血龛粘附缺陷。 PNH的HSPCs 迁移活性因此得到增强,如此持续下去,若造血微环境存在损伤因素(如免疫攻击),表现正常造血HSPCs被PNH的HSPCs竞争出了骨髓造血龛,导致造血呈现为PNH表型。
(三)与髓系肿瘤相关的二次基因突变
在一小部分PNH患者, 能发现微小的细胞遗传学异常,比如:NTNG1 (P24S)、JAK2、MAGEC1 (C747Y)、BRPF1 (N797S)和UPD9q32qter 突变。这些结果提示有些PNH获得的克隆扩张机制与髓系肿瘤存在交叉,在治疗上应采用参照髓系肿瘤的新策略。
EculizumabPNH
(一)安全性及有效性
PNH工作组登记资料分析了195例进行 eculizumab药物临床试验的长期安全性和有效性。 中位年龄40岁,女性54%,男性56%,29%有再障病史,1.5%有MDS病史,Eculizumab治疗前32% (63/195)有血栓事件(TE)病史。患者长期治疗的粘滞度很高,90% (175/195)患者完成了初始和延展试验。
中位 eculizumab治疗持续时间为29月(1 -66月,四分距:23-32月),每年总的eculizumab暴露量为 474.1患者/年。Eculizumab治疗后血管内溶血100%被迅速控制,LDH从中位基线 水平2,133 U/L(最高值达上限10倍以上)1月后降至310 U/L(P<0.0001),36个月时维持在272U/L(P<0.0001)。 T从治疗前52降至10,配对时间分析显示下降了81% (P<0.0005)。用药期间7例发生了TE,5例之前存在TE史,另2例随后持续进行了抗凝治疗(anticoagulation, AC)。在治疗前进行AC的患者中,59% (58/98)在治疗前最少发生过1次TE。11例停止AC者,在eculizumab治疗和随访中未再发生TE。慢性肾功能不全(CKD)的患病率在基线为69%,治疗36月后降至31%。但仍有小部分患者依赖输血,或者虽不输血但是血红蛋白无显著上升(>1g/L)。Eculizumab 耐受性良好。20例患者未能完成临床试验,9例发生了不良事件(adverse event, AE)。20例在停用eculizumab随后16周的随访中,3例TE,其中1例死亡。 绝大多数AEs (95%) 为轻到中度,90.8%与试验药物无关。常见的AEs包括: 鼻咽炎 (40%)、头痛(37%)和上呼吸道感染 (31%)。2例发生了脑膜炎双球菌败血症,但均获控制且无后遗症。严重感染的发生率为21%, 2例由于感染停止了治疗(脑膜炎双球菌败血症、金黄色葡萄球菌败血症,均控制)。 最常见的严重感染有:感染性发热 (4.6%)、病毒感染(3.1%)、下呼吸道感染(1.5%) 和尿路 (1.5%) 感染。4例患者于治疗期间死亡,3例考虑与试验药物无关,1例可能有关。 死亡原因有:MDS进展为慢性粒单核细胞白血病,性腺瘤进展为腺癌, 创伤后脑疝和小肠血栓形成。
(二) eculizumab耐药: 可能原因及对策
日本在9例eculizumab耐药患者中均发现了补体C5外显子21单个杂合性错意突变——c.2684G>A, 肽链为p.Arg885His,而eculizumab有效的PNH均无此突变。 患者中发生率为9/250,在健康人群中筛选的阳性率为2/96(2.1%)。
补体受体-1(Complement Receptor 1,CR1) 与C3b、C4b e结合增强了C3和C5转化酶的衰变,参与免疫复合物清除和吞噬作用。红细胞膜表面CR1的表达水平变化与HindIII RFLP多态性相关,这也就影响着补体替代途径的调节。因此,补体相关基因,如CR1和补体C3等位基因多态性影响着对eculizumab不同的疗效反应。CR1罕见等位基因L的等位基因频率是0.31,C3 罕见等位基因F的是0.19。C3基因型与疗效之间未发现有关联,但是CR1基因多态性显示杂合子H/L的患者中疗效差者比例显著升高, 含L的CR1 HindIII RFLP,即使 是纯合子L/L,疗效也显著不佳。几乎所有的eculizumab治疗的PNH患者中存在很高比例的C3调理的 GPI-红细胞,并引发血管外溶血。H/L和L/L基因型相关的红细胞表达CR1较低,故 eculizumab治疗后血管外溶血更重些。
韩国PNH登记回顾性资料显示,合并有自身免疫性疾病所伴随的持续炎症反应会导致对eculizumab疗效反应差。
标准的eculizumab治疗PNH剂量是600 mg/周×4周(诱导),再下周用900 mg,随后每14 ± 2天900mg(维持治疗 ),维持 eculizumab浓度 >35 μg/mL,足以完全、持续地抑制住PNH补体介导的溶血, 临床试验中98%患者以此剂量维持即能有效。但是仍有10–15%患者在第14天末出现溶血(LDH升高),以及eculizumab治疗前的症状:血红蛋白尿、吞咽困难、腹痛和疲乏。将用药间期缩短至12天,则持续阻断补体,控制溶血并几乎全部解决上述患者的症状。但最初的临床试验的195例患者中仍有3例(2%)不能够阻断住补体。因此,进一步探索了不同的eculizumab 剂量方案,并探讨其有效性和安全性。 1个方案是使用每周900mg×5周诱导,维持治疗用1200mg每14天一次。或eculizumab维持治疗直接从900mg每12天改为1200mg。发现eculizumab用量与LDH水平有很好的相关性,药物剂量不足使补体活性增高可以通过在每个剂量间期测定LDH水平发现,增加eculizumab 剂量方案能够对标准维持治疗效果欠佳者再阻断补体活化,并控制PNH症状。
(三)PNH红细胞红细胞血管外溶血的新治疗方法
人源型抗C5单克隆抗体治疗后,部分PNH患者中激活的补体C3及降解产物,C3活化和降解产物共价结合成为调理素沉积于红细胞,被网状内皮组织细胞特异性受体所识别,导致了血管外溶血。检查发现Coombs'试验C3 阳性,但免疫球蛋白G阴性,引发低至中度贫血和溶血。
重组蛋白3E7和TT30,选择性地靶向C3的APC活化作用点。TT30识别亚基来源于2型补体受体(CR2),TT30的抑制部分是一个缩短了的补体因子H转位体,为最初的APC血浆抑制物,CR2结构域定位整合于APC活化点,设定因子H成分整合于最初的C3b,然后防止APC扩增。这样,该单抗可以同时抑制血管内外的溶血。
用PNH患者的红细胞,在正常人血清酸化后溶血,而3E7 和 TT30 完全抑制溶血的IC50为:120 μg/mL和30 μg/mL,且流式细胞仪检测未再发现红细胞上有补体C3沉积。
四、异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)治疗PNH
由于治疗相关死亡(treatment-related mortality,TRM),PNH的Allo-HSCT 通常推迟到疾病进展发生危及生命的并发症,如TE和重型再障(SAA)时进 行。Eculizumab 能够有效控制溶血减少TE的发生,所以哪些PNH,什么时间行Allo-HSCT,需要再研究。
在使用eculizumab 治疗PNH前,1978年至2008年,EBMT登记处记录了211例移植的PNH,法国血液学会记录了401非移植PNH资料。比较发生危及生命的并发症,如TE或SAA后,使用移值或非移植手段治疗后患者的总体生存率(OS)。根据并发症的严重性、患者年龄、年代、诊断时间与并发症的间隔,两组人群进行配对比较。 移植组5年的OS是68%,中位随访5年,(75例接受无关供体移植),影响负性因素为TE (p=0.03)。非移植组5年的OS 是83%,中位随访时间7年。
122例伴TE未移植病例中92例适合配对分析,47例伴TE移植者中42例适合配对分析,最后选择了24对移植/非移植病例对照。移植者OS差 (p=0.007, HR=10.0 [95%CI, 1.3 – 78.1])。141例达到SAA者中, 99例适合配对分析,119例达SAA移植者中100例适合配对分析,最后选择了30对移植/非移植病例对照。移植者OS差,但是未达到统计学差异(p=0.06, HR=4.0 [0.9–18.9])。
分析显示即使是对于出现危及生命并发症的PNH,Allo-HSCT可能不是一个好的治疗选择。在 eculizumab时代,这个结论对于帮助医生决定对PNH患者,尤其是伴TE,是否选择Allo-HSCT很有参考价值 希望此文对大家有帮助,欢迎大家在这里跟帖讨论,发表自己的心得与感想。祝大家早日康复!

楼主热帖
回复

使用道具 举报

0

主题

2322

帖子

3485

积分

ITP病家园-新人

Rank: 1

积分
3485
发表于 2020-8-18 17:07:39 | 显示全部楼层
感谢分享有价值的病患信息!

回复 支持 反对

使用道具 举报

0

主题

2295

帖子

3444

积分

ITP病家园-新人

Rank: 1

积分
3444
发表于 2021-5-19 14:09:54 | 显示全部楼层
http://www.itpxuexiaoban.cn/thread-12162-1-1.html 新病友看看刀哥写的血小板减少症(itp)经验。

回复 支持 反对

使用道具 举报

0

主题

2287

帖子

3433

积分

ITP病家园-新人

Rank: 1

积分
3433
发表于 2021-5-20 10:26:41 | 显示全部楼层
有时候吧  时间是最好的药了  你不去管它  说不定哪天惊喜就来了。过度用药不见得多好。

回复 支持 反对

使用道具 举报

0

主题

2284

帖子

3428

积分

ITP病家园-新人

Rank: 1

积分
3428
发表于 2021-5-20 14:12:36 | 显示全部楼层
经常说,这个病三分治 ,七分养,中药属于就属于调养,身体养好了,感冒感染也少了,对于这个疾病是不是有一定的帮助,特别是一感冒感染就掉板的。再加上平时的饮食调理,充足睡眠,适量运动,这些辅助方面的做好,剩下的就只能交给时间了。

回复 支持 反对

使用道具 举报

0

主题

2288

帖子

3433

积分

ITP病家园-新人

Rank: 1

积分
3433
发表于 2021-5-20 23:53:15 | 显示全部楼层
有时候吧  时间是最好的药了  你不去管它  说不定哪天惊喜就来了。过度用药不见得多好。

回复 支持 反对

使用道具 举报

0

主题

2309

帖子

3468

积分

ITP病家园-新人

Rank: 1

积分
3468
发表于 2021-5-21 13:03:03 | 显示全部楼层
常年板低,复查很重要的,itp确诊没有金标准,一直在路上。意味着有一部分人血小板减少只是初始疾病,这也是为什么很多人说itp转其它疾病原因。

回复 支持 反对

使用道具 举报

您需要登录后才可以回帖 登录 | 立即注册

本版积分规则

无图精简浏览|手机版|小黑屋|

GMT+8, 2024-3-29 02:36 , Processed in 0.121227 second(s), 29 queries .

感谢百度搜索引擎,百度一下你就知道!
ITP病家园(https://www.itpxuexiaoban.cn)病友自愈案例以及治愈案例!让更多新病友了解ITP,分享传播是一种美德。

© 2001-2017 Comsenz Inc.

快速回复 返回顶部 返回列表