重视系统性红斑狼疮早发冠心病

雅泽

	近年来系统性红斑狼疮（sle）的预后得到显著改善，5年生存率达已到90%左右，10年生存率约为80%，20年生存率为70%。在长病程的SLE患者中，死亡原因发生了变化，1976年Urowitz1最早提出SLE死亡率曲线呈“双峰”模式，即早期死于感染和狼疮活动，晚期则死于心肌梗塞。另外据一组SLE病例的长期随访证实，冠状动脉病（CAD）约占SLE死因的30%，其中冠脉粥样硬化最为常见。近年Manzi等2的研究表明绝经前女性SLE患者心梗的相对危险度是同年龄组正常女性的52.3倍。因此随着SLE预后的改善及生存期的延长，冠状动脉粥样硬化已经成为SLE除感染外的另一个重要死因。深入研究和防治该并发症是当前我们面临的重大挑战。 Bulkley和Roberts3在1975年发表的一项尸检研究报告中首次提到早发动脉粥样硬化存在于年轻女性SLE病人中，发现患有SLE的一组16-37岁的女性病人中90%以上存在严重动脉粥样硬化，而且接近半数的病人至少一支冠脉有>75%的阻塞。Urowitz等1在一篇有关心梗和猝死的研究报告中又强调了这一发现，自此展开了关于SLE病人发生动脉粥样硬化病理机制的探讨。最初时研究其脂代谢异常、炎症反应参与以及血管内皮的自身免疫攻击，后来又发现动脉粥样硬化斑块中存在巨噬细胞和激活的T细胞，强烈提示免疫异常在动脉粥样硬化的进程中具有重要作用。CD40-CD40配体的相互作用可能与斑块的形成密切相关，在动脉内膜切除术的标本中，巨噬细胞和2/3的T细胞表达CD40分子，CD40通过与其配体的作用产生激活抗原提呈细胞和T细胞的信号。可以推断斑块内T细胞上CD40配体的启动导致T细胞的扩增和细胞因子的产生。随着SLE动脉粥样硬化免疫机理的深入认识，目前抗氧化的低密度脂蛋白（ox-LDL）抗体的角色特别引人注意。1993年Vaarala和她的同事最早提出抗体交叉反应的机制，并证实某些抗磷脂抗体能被ox-LDL吸附4。一些学者进一步证实该机制并进行深入研究5、6。针对ox-LDL的抗体其实可被视为抗磷脂抗体家族的成员，因为LDL包含了磷脂和apoB蛋白，在LDL的氧化修饰过程中，apoB抗原表位被诱导。在APS小鼠模型中发现抗心磷脂-β2GP I复合物单克隆抗体与ox-LDL存在交叉反应7，这一发现也支持Vaarala的研究结果，主要的交叉反应可能与β2GP I关系更密切。LDL的氧化修饰使其更具有免疫原性，导致巨噬细胞对其摄取增加，加速动脉粥样硬化处泡沫细胞的形成，可以说ox-LDL抗体促进了ox-LDL在内皮细胞壁上的聚集。因此抗ox-LDL抗体与动脉粥样硬化关系密切。Shoenfeld Y等6、8通过多年的研究提出“动脉粥样硬化事实上就是一种自身免疫病”这一推断，他们分别采用热休克蛋白、β2GP I和ox-LDL免疫动物，发现前二者可诱发动物的早发动脉粥样硬化，从而认为这些候选自身抗原可能在动脉粥样硬化的形成中扮演一个比我们目前所认识的还要重要的角色，这种理论也有助于诠释SLE病人中动脉粥样硬化的高发率。 尽管实验室研究已经取得了一定进展，但在最基本的临床问题上还不十分清楚，究竟什么才是SLE患者动脉粥样硬化发生率高于对照人群的真正原因？国际上几大临床研究中心的研究结果仍有分歧。Johns-Hopkins研究组在Petri的领导下，通过多元回归分析，认为高血压、高胆固醇血症、高同型半胱氨酸血症及吸烟是SLE患者动脉粥样硬化的主要原因9。Pittsburgh大学的Manzi和Selzer等则认为与活动性红斑狼疮相比而言，传统动脉粥样硬化的危险因素是比较不重要的心血管事件预测因子10。Cornell大学Roman研究组的结果与Manzi的报道较为符合11。Johns-Hopkins、Pittsburgh及Cornell研究组的研究仍在进行，他们结合了当代生物学的各种手段，比如多种递质、炎症标志物、狼疮血清学、血脂、同型半胱氨酸的测量、血管造影、血管壁厚度、弹性及左室质量指数的测量，这些研究将有助于阐明SLE病人发生动脉粥样硬化的原因。2001年加拿大学者Esdaile等发表了一篇重要论著，他们采用2组前瞻性的加拿大SLE病人，对传统的（Framingham）危险因素进行回顾性的分析，在这项报告中，对比Framingham标准，SLE患者的心血管事件危险性提高了7-17倍，这些研究结果支持Manzi及Roman等有关冠心病和中风不能单纯用Framingham危险因素来解释的观点12。关于这些不同研究组得出的不同结论的原因可能是所选人群的社会经济条件及种族的不同所致，有助于进一步阐明相关预测因子的前瞻性研究现在正在进行中。 目前对于SLE患者发生动脉粥样硬化的相对危险性高的观点已为大家所认同，但是关于其原因却未达成共识，如何成功预测病人的高危性取决较原先在其它人群中使用的传统预测指标更好的替代指标的发现。毫无疑问，积极控制传统危险因素是必要的，但即使在努力控制动脉粥样硬化的已知危险因素后，SLE患者出现心血管事件的相对危险率仍高出正常人10倍13，因此，糖皮质激素的合理应用也很重要，应该通过合理谨慎地使用抗疟药及免疫抑制剂，以最小剂量的激素将SLE控制在最佳状态。现在虽已有充分的证据表明许多炎症性因素与动脉粥样硬化相关，但实践中能否通过控制炎症来预防SLE病人的冠状动脉粥样硬化尚待明确。此外，通过阐明免疫机理，可以为我们开辟了一个新的治疗途径——选择性免疫调节（如抗-CD40配体的治疗）。 在国内，SLE病人早发动脉粥样硬化的危险性仍未得到广泛重视。上海仁济医院开设风湿病专科至今已二十多年，诊治了较多的SLE病人，目前SLE的预后已显著改善，生存率已接近西方国家水平，但随着SLE病人生存期的延长，动脉粥样硬化对病人的危害逐渐凸显出来。在本期的上海医学杂志中吕良敬等报道了4例SLE合并急性冠脉综合征（ACS）病人，旨在引起国内风湿病专业同仁的重视。在所报道的3例患有ACS的女性SLE病人中有2例为绝经前妇女，证明了国内SLE病人同样存在早发冠状动脉病（CAD）。此外，4例病人的病程分别为8、9、16、23年，显示ACS是病程长SLE病人的重要合并症，CAD的发生可能与疾病本身免疫紊乱抑或长期糖皮质激素影响有关。长期强的松治疗史、高脂血症、高血压和糖尿病等危险因素的存在可能预示SLE发生CAD和ACS的高危性。总之，SLE特异性的危险因素是什么？如何进行预防性干预？这些是我们面临急需解决基本的临床问题。