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 | 免疫紊乱性疾病概论
一、定义
在长期发展过程中逐渐完善的一门边缘学科
范围广，综合性临床学科
定义: 免疫紊乱性疾病是指按病因、发病机制划分，因免疫功能紊乱引起的疾病。
主要是指自身免疫性疾病，或也有人称之为胶原病、风湿性疾病或结缔组织病中的发病机制涉及机体免疫功能紊乱的一类疾病。
称谓的不同反映了不同时代人们看问题的角度不同和对问题认识的层次不同，也反映了人们对免疫学和免疫紊乱性疾病认识的不断深入。
虽然免疫紊乱性疾病的发生已有几千年的历史，但作为一个独立的免疫性疾病来认识，它仅有近几十年的历史。
二、免疫紊乱性疾病的现状和展望
(一) 新的病因、发病机制不断被阐明
1.新的病因被阐明
2.关于发病机制的新认识
已知许多途径可引发自身免疫，自身免疫又通过很多效应器而致病。但对大多数自身免疫病而言，都有一个共同的关键步骤，即自身反应辅助性T细胞（CD4）的活化（mobilization of self-reactive helper T cell）
引发自身免疫方式很多，常见有：
“隔绝”抗原（sequestered antigen），某些未被觉察的微小抗原及佐剂，与自身抗原相似的外源分子，以及基因缺失等。例如晶状体贯穿伤造成交感性眼炎就是因“隔绝”抗原暴露引发自身免疫病；β-溶血性链球菌具有肌球蛋白样抗原，可诱发心肌炎；
胸腺选择性清除T细胞的基因机制可能有缺陷，以致宿主残留具有高度亲和力的自身反应性T细胞。
实验动物可因基因缺失引起Fas途径细胞凋亡障碍，最终发生狼疮样疾病。
以上仅列举众多因素中有限的几个例子说明自身免疫辅助性T细胞如何被激活。一旦T细胞激活，就会促进自身免疫病的发生。辅助性T细胞依其分泌的细胞因子的类型分为二个亚群——TH1和TH2。
TH1产生白介素-2（IL-2）和γ-干扰素，参与对细胞内病原体的防御。
TH2以产生IL-4、IL-5及IL-10为特征，主要作用在于通过促进抗体的产生而对细胞外的入侵者起抵御作用。TH2造成的破坏作用相对较小。
TH1亚群促进细胞免疫的产生，为甲状腺炎和胰岛素依赖型糖尿病等器官特异性自身免疫病最为突出的发病特征。其发病机制涉及巨噬细胞的激活，细胞毒性CD8淋巴细胞的生成，以及释放可引起细胞损伤的介质如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及TNF-β。
TH2分泌的细胞因子促进体液免疫反应而致病，最常见于血液病和红斑狼疮。自身抗体与靶细胞结合，通过介导补体溶解细胞，或通过调理作用促进细胞吞噬，这是抗体对靶细胞的直接效应。也可形成免疫复合物沉积于血管床，激活补体系统并诱发炎症反应，引起狼疮样病。抗体依赖性细胞毒作用（ADCC），则是特异性抗体与非特异性细胞毒细胞合作的结果。
一部分自身免疫病是由细胞表面受体的抗体介导。这些自身抗体阻碍着受体功能，例如重症肌无力中的乙酰胆碱受体。自身抗体还可以拟似自然激素并刺激受体，如抗TSH受体的抗体模拟TSH的作用，导致Graves病甲状腺功能亢进症
由此可见，自身免疫病的触发途径及效应方式多种多样，但从触发到致病效应阶段有一共同通路。即抗原特异性自身反应辅助T细胞。尽管这些特异性T细胞在浸润细胞群中占很少比例，但对为数众多的非特异性细胞却有着举足轻重的调控作用。因此，若要发展终止自身免疫反应的特异性疗法，显然T细胞是主要的靶细胞。
2.新的发病机制的研究
(l)TH1和TH2亚群及细胞因子
1986年Mosmann等发现小鼠的CD4+T细胞具有两种功能不同的亚群，即TH1和TH2细胞。THl细胞分泌lL-2、IFN-γ、TNF-α及TNF-β促进细胞免疫。TH2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-l0、IL-13，主要参与体液免疫反应。
1991年Maggi证明人类也存在类似的T细胞亚群。THl和TH2细胞分泌的细胞因子能通过自分泌刺激自身的增殖，并相互下调对方的生长和分化。
TH的极性偏离
TH的极性偏离在疾病的发生和发展中起重要作用。
研究表明系统性红斑狼疮是TH1仅占优势反应的自身免疫病。
发病初期系统性红斑狼疮患者机体内短暂地产生TH l型细胞因子，随后产生TH2型细胞因子，而TNF-α和IL-l始终保持较高水平。
THl和TH2T细胞亚群失调与类风湿关节炎的关系也是人们关注的焦点，但文献报道相互矛盾。有报道类风湿关节炎的滑膜炎是THl型反应，也有人认为在类风湿关节炎中THl和TH2细胞反应均增强，但一般认为在类风湿关节炎中，细胞因子有向THl偏离的倾向。
T辅助细胞亚群和细胞因子
细胞凋亡
类风湿关节炎是另一个典型的自身免疫性疾病，其病理特征为滑膜增生。1994年Mounts提出滑膜细胞增殖与细胞凋亡障碍有关，引起人们广泛的注意。
1978年Stastny首次报道了类风湿关节炎与HLA-DR4相关，进一步的研究发现在以色列犹太人、希腊人、部分亚洲印度人群中类风湿关节炎与HLA-DR4无相关性，而与HLA-DRl、HLA-DRl0或HLA-DR6有相关性。
Nepom等还发现在白人中，表达两个疾病相关HLA-DRB1*04等位基因的个体发展成临床类风湿关节炎的危险性比表达一个疾病相关HLA-DRB1*04等位基因的个体约高5倍。
从临床上看，具有两个致病基因的病人的疾病进展快，关节破坏严重，都有关节外表现，说明致病基因有 “剂量作用”
1973年发现HLA-B27与强直性脊柱炎相关。1993年Taurog等报道了HLA-B27转基因鼠模型构建成功。研究表明携带大量复制的HLA-B27基因的大鼠易发生关节炎，而携带HLA-B27基因较少的大鼠则不发生关节炎。
最近体外研究还显示，鼠伤寒沙门菌侵人培养的细胞数天后，在传染了HLA-B27的细胞内仍有大量细菌存活。上述两点提示HLA-B27分子的存在和细胞内寄生菌的感染可能是诱发强直性脊柱炎的重要因素。
新的疾病易感基因定位正在进展中。
(3) 神经-内分泌-免疫网络
大量研究证明神经、内分泌和免疫系统之间信息交流的存在。控制产热、行为、睡眠和情绪的神经靶位点受到感染过程中激活的巨噬细胞和单核细胞分泌的炎症性细胞因子影响。在中枢神经系统内的大脑损伤、细菌和病毒感染、神经退行性变过程中也已经发现各种细胞因子的产生。
神经内分泌系统可通过诸如脾、胸腺、淋巴结等免疫器官内的交感神经和感觉神经原的支配来直接调节免疫系统。例如，三分之二的大鼠肠粘膜的肥大细胞与表皮下多肽神经原密切接触。
交感神经系统直接参与机体免疫功能的证据还来自于交感神经切断术和大脑某些特殊部位的损伤都能加强和/或减弱免疫反应。例如下丘脑部位的精确的切割可引起大颗粒淋巴细胞数量的减少。
已经发现下丘脑前叶的切割与免疫反应性降低有关。已知垂体切除术能损害机体的体液免疫和细胞免疫功能。
这种损害又能通过一些诸如催乳素或生长激素等神经调节性的介质作用而得到纠正。已经发现，大鼠和小鼠的垂体切除术能抑制体液免疫的抗体产生、延长移植物生存时间、减少淋巴细胞增殖、减少脾脏自然杀伤细胞活性以及阻止佐剂性关节炎的发生。
机体免疫器官的神经支持需要局部存在高浓度的神经肽和其他神经介质，这样才能与表达于免疫活性细胞上的受体相互作用。
有人还观察到免疫活性细胞进入神经系统的过程。单核细胞、巨噬细胞和T细胞能够通过血脑屏障。巨噬细胞作为大脑的小胶质细胞能存活相当长一段时间，并且大约占到胶质细胞总量的10％。
激活的T细胞如果与中枢神经系统的抗原起特异反应，则能停留数天。
许多不同的刺激物能诱导星状胶原细胞、小胶质细胞和寡树突状细胞 (oligo dendrocytes) 表达MHC分子。
这些细胞能提呈抗原并成为细胞毒性T细胞的靶细胞。
已经发现在免疫反应和炎症反应部位存在一些有达到具有生物学功能浓度的神经肽。
许多不同种类的分子，包括细胞因子、神经激素、神经递质和许多非肽类介质与神经免疫系统的信号通路的放大、协调和调节有关。
这些物质似乎不但作用于他们经典的神经内分泌靶细胞，而且还作为机体免疫系统的内源性调节剂，作用于表达于免疫细胞的受体并且具有自分泌和/或旁分泌功能。
已经证明，外周血循环中的免疫活性细胞是一种流动着的神经调节剂的源泉。这些分子能达到机体内几乎所有类型的细胞。
大多数内分泌腺都含有大量的淋巴样细胞。例如这些淋巴样细胞可以占到肾上腺所有细胞总数的20％。
然而，许多免疫系统中经典的细胞因子可以由许多不同的包括神经元和胶质细胞在内的脑细胞产生。
免疫反应中神经激素作用的早已为人知。尤其是糖皮质激素的免疫抑制作用已得到广泛的应用。
在鼠类肾上腺产生皮质酮以及在人类肾上腺产生可的松都是受ACTH刺激的结果。
垂体切除能引起会引起肾上腺的萎缩，因为肾上腺依赖于垂体分泌的ACTH。
皮质激素的含量升高能抑制垂体ACTH的分泌，而且同时关闭特异性下丘脑释放因子的产生，这正是调节垂体激素合成的机制。
IL-1可抑制这些细胞产生催乳素。当静脉注射IL-1时，抗促皮质激素释放因子的抗体能封闭皮质类固醇激素的诱导产生。ACTH的合成增强可引起皮质类固醇的产生增多，继而引起巨噬细胞减少IL-1的产生。
已经证明IL-1也是神经分化因子和神经指导因子的诱导剂。这些因子能改变特殊神经原神经递质类型的利用。
临床上免疫紊乱性疾病中的一些神经内分泌介质的改变可能在发病机制中起着重要作用。
正由于这些重要作用以及临床上使用单纯免疫抑制剂收效有限，我们有理由相信这将为今后探索免疫紊乱性疾病的发生机理提供新的研究方向, 伴随而来的有关神经肽、内分泌肽拮抗剂的研制也将为某些免疫紊乱性疾病的治疗展示了新的前景。
3. 新病种不断发现
由于有了许多风湿病特异而又敏感的试验方法，因此新的病种不断被发现。
夏普(Sharp)1971年建立了抗RNP抗体检测方法，发现一种当时认为的新的风湿病，即现在所谓的混合结缔组织病(Mixed Connective Tissue Disease, 简称MCTD)。
舒曼(Shuman)于1974年通过临床和免疫学研究发现一种需与进行性系统性硬皮症仔细鉴别的新风湿病，即伴有嗜酸粒细胞增多的弥漫性嗜酸性筋膜炎。
从本世纪50年代在非洲大陆发现获得性免疫缺陷综合征，称之为艾滋病(AIDS)以来，该病呈无法控制的态势在非洲大陆迅速蔓延。
同时随着国际间人际往来，直到现在仍然呈无法控制的态势并向非洲以外世界各国蔓延传播。
随着我国对外开放20多年来，与国外交往日益频繁，艾滋病在我国迅速蔓延，我国艾滋病的发病率呈快速上升态势。
艾滋病是一种慢病毒感染性疾病，由于体内长期持续形成抗原抗体复合物，以及组织受免疫缺损病毒(HIV)感染后，其抗原性受到修饰，体内继发自身免疫异常，从而引起自身免疫性病变，出现骨关节病、干燥综合征的特征.
故90年代以来由艾滋病继发风湿病症状群日益受到人们的重视，它与慢性肝炎病毒感染继发引起风湿病症状群一样，严重危害着人们的健康及生存，这是我国医务工作者必须引起高度重视的问题。
像艾滋病一样，近年来梅毒在我国呈急剧上升趋势，由梅毒引起的骨关节病及心血管病也必须引起医学工作者的高度重视，这样既有利于病人的及时合理治疗，又有利于风湿病专业工作者的鉴别诊断。
(二) 新检查和诊断手段不断出现
• 1.实验室检查
1982年Davies等首先从局灶性坏死性肾小球肾炎患者血清中发现抗中性粒细胞胞浆抗体。1989年Falk等用乙醇固定的中性粒细胞做底物，用免疫荧光法测定ANCA，发现有两种染色类型。一种是胞浆中颗粒样染色，它被称为cANCA，其相应抗原是蛋白酶-3 (proteinase-3，PR3)。
PR3-ANCA对韦格纳肉芽肿病的特异性为95%。
另一种是核周形染色，被称为pANCA，其相应抗原是髓过氧化物酶 (myeloperoxidase，MPO)，MPO-ANCA主要在显微多动脉炎 (micoscopic polyartertis)中发现。
它对小动脉以下的活动性血管炎的特异性为95.8%，敏感性为60.6%。
抗Sa抗体是1992年由加拿大学者Despres首先从一个名为Savoie的患者血清中发现的，它在类风湿关节炎病人中的阳性率为7%~61%，特异性为94%~98.9%。它在疾病早期献出现，对疾病的早期诊断有帮助。
2.核磁共振和超声波检查
普通X像可显示类风湿关节炎的骨侵蚀，有助于类风湿关节炎的诊断和疗效观察，但它的敏感性低，应用价值有限。
新的多维影像设备 (如核磁共振和超声诊断)可显示软组织和骨酪的早期改变，能够便我们对早期类风湿关节炎的发病机制和治疗反应有更好的了解。
一些研究证实核磁共振可发现早期类风湿关节炎的骨侵蚀，在这一方面，它比X线检查更敏感。在应用静脉对照剂的情况下，核磁共振是一个检测滑膜炎的好方法。核磁共振测定的滑膜体积是一个判定临床活动度的敏感指标。因此核磁共振可用于类风湿关节炎的早期诊断和追踪观测。
和核磁共振一样，近年来超声技术在类风湿关节炎中的应用也是热门话题。随着微处理系统、数字成像系统的改善和高分辨率传感器的出现，软组织和骨的超声威像更清晰。初步研究显示核磁共振、CT和超声比普通X像更敏感，核磁共振和超声敏感性相似，两者均优于CT。
3.诊断技术和水平的不断提高
在50年代，类风湿因子(RA)和狼疮细胞(LE细胞)曾对自身免疫性风湿病的诊断起到重要的推动作用。
随着免疫生物学和免疫化学的进展，免疫活性细胞起源、分化和功能，以及免疫调控反应机制的实验研究，充分证实了这些疾病的发生是因机体免疫调节功能失调造成的;
免疫化学研究己确定了参与风湿病致病的免疫分子结构、种类和功能，如类风湿因子、补体系统、细胞活性因子及白细胞抗原(HLA)等。免疫荧光技术、免疫电镜技术及单克隆技术的问世及应用，已肯定了造成这类疾病组织损伤的原因是免疫病理改变及致病物质(即免疫复合物)，该种致病物质就是由自身抗体、补体及细胞因子组成的。
通过免疫化学、免疫荧光技术及免疫电泳技术的综合应用，从而建立了免疫荧光抗核抗体、抗DNA抗体、抗ENA(可提取的核抗原)抗体谱(包括抗RNP、Sm、SSA/Ro、SSB/La、PM-1、Jo-1抗体等) 敏感的试验检测方法，这就为风湿病的诊断、鉴别诊断及深入研究提供了特异性高的免疫学检查方法，并且对其研究也有巨大的推动作用。
晚近Van der Vounds综合应用免疫荧光技术和酶标技术建立抗中性粒细胞浆自身抗体(ANCA)试验方法，对韦格内肉芽肿及多种血管炎的诊断提供了较为敏感而相对特异性的血清学检查。
该试验检查对于血管炎类疾病的诊断、鉴别诊断起到良好的筛选作用，是对血管炎类疾病研究的灵敏方法，目前国内不少医院开展了该试验。
医学免疫学研究的也不断深化，又发现新的细胞因子。就白细胞介素(Interleukin.IL)而言，目前已发现20多种，并初步确定了它们各自的生物学功能，进一步确定了其他细胞因子如干扰素、肿瘤坏死因子等的生物效应，同时也阐明了各细胞因子间的相互调节及对整个免疫系统的调控作用，从而深化了对风湿病发病机制的了解，这无疑对风湿病的医疗实践起到良好的指导作用，如应用抗肿瘤坏死因子以及TNF-α单克隆抗体治疗类风湿关节炎，已获得初步疗效。
近年来由于分子免疫学的建立，发现了一类介导细胞间、细胞与细胞外起粘附作用的细胞表面糖蛋白，它们对胚胎发育和组织分化，正常组织结构的维持，炎症的发生，免疫应答，创伤修复，瘸血及肿瘤的浸润、转移等多种病理生理过程，均具有重要的作用。这类起粘附作用的生物分子称为粘附分子，其种类繁多，目前已知包括选择素家族、整合素家族、免疫球蛋白超家族、钙依赖粘附素等。它们的发现，对指导风湿病临床研究起到了重要的作用。
该学科的神经内分泌免疫各大系统既在宏观上也在微观上精细地调节和稳定着生物体的内环境，是决定生物体生存的敏感的系统调控工程，也是中、西医汇通的结合部。
深入研究这一学科，无疑能够推动学科的高速发展。不久的将来，它将给医学领域带来一场革命。
根据1936年Syle提出的应激学说，证实了神经内分泌对机体的免疫功能具有调节作用。
现已证实，内分泌细胞、神经及胶质细胞可产生多种细胞因子，而免疫细胞也可产生神经肤和激素，从而出现一门新的边缘学科，即神经-内分泌-免疫学。
由于免疫遗传学的建立，业已肯定了人类白细胞抗原(HLA)对免疫反应具有调控作用。通过大量实验研究和临床研究证实，HLA与许多风湿病有相关作用，如强直性脊柱炎与HLA-B27相关，对可疑的病例进行HLA表现型测定，即可辅助诊断。
自身免疫性风湿病基本上都与HLA相关，通过每种风湿病HLA表现型测定，可进一步明确诊断。从计划生育优生角度，监测HLA的表现型，可控制携带HLA表现型胎儿的出生，从而提高人口素质。
(三)新的诊疗方法不断被应用于临床 II
1.治疗水平的提高
随着医学免疫学的发展，现已建立了许多敏感而特异性高的风湿病试验方法，因此使许多风湿病能够得到早期诊断和早期治疗。
通过抗ENA抗体谱测定可以早期确定可疑性系统性红斑狼疮的诊断，
通过cANCA的测定可以早期确诊韦格内肉芽肿，从而对这些疾病进行早期治疗，延缓病情的发展，达到改善预后的目的。
对早期表现为骶髂关节炎的强直性脊柱炎病人进行HLA-B27定型，可以早期诊断，让病人早期进行功能锻炼和加强治疗，阻止病情发展，并能减轻致残的后果。
由于目前已认识到风湿病的组织损伤是由体内免疫失调造成的，因此通过纠正体内免疫失衡来治疗风湿病，这也是在治疗风湿病过程中始终贯穿的主线，可达到控制病情的效果。
大多数风湿病患者治疗前体液免疫功能亢进，应用免疫抑制剂进行治疗，可使病情明显缓解，延缓疾病发展，从而延长病人的存活时间。
病人体内体液免疫亢进是由于CD8+T细胞的功能缺损造成的，通过使用非特异性T细胞调节剂如左旋咪唑来提高CD8+T细胞的功能，可间接抑制体液免疫的亢进状态，抑制病变的活动性，改善病人症状和预后。
目前应用对体液免疫抑制作用较强的糖皮质激素与T细胞调节剂联合用药，取得了较满意的疗效，同时亦大大减少了激素用量。应用小剂量免疫抑制剂和免疫调节剂，也可获得同样效益。
现代医学主要手段
激素
免疫抑制剂
丙种球蛋白
血浆置换等方法
1、肾上腺皮质激素：具有较快抑制免疫反应和较强的抗炎作用。是最常用的治疗药物。
近年采用的激素冲击疗法提高了危重症的缓解率，但是激素也有不少副作用，导致肥胖、多毛、各种感染、高血压、青光眼、糖尿病、消化道溃疡、出血、精神症状、骨质疏松、股骨头坏死等。
2、免疫抑制剂：通过抑制免疫反应使自身抗体生成减少，用于大剂量激素治疗效果不佳或激素减量，病情复发或有心、肾、脑等重要器官受损的重症患者。近年来环磷酰胺冲击疗法或与甲基强的松龙配合的双冲击疗法、氨甲喋呤鞘内注射以及环胞霉素A、霉酚酸酯等药物的应用，使顽重症疗效有所提高，但毒副作用较多，可导致脱发、胃肠道反应、贫血、白细胞减少、血小板减少，肝肾功能损伤、月经紊乱或闭经、并发各种感染等。另外环胞霉素A、霉酚酸酯价格昂贵应用受到一定限制。
3、丙种球蛋白：大剂量球蛋白静脉注射通过抗体封闭作用治疗用激素和免疫抑制剂不能控制的难治性患者、国内外均有成功经验。但此法对不同的病人疗效差异很大，也有一定副作用。价格昂贵应用受限。
4、血浆置换、双重滤过、血浆吸附： 能迅速减少血液中的抗体和免疫复合物较快改善病情，但仍属短期缓解病情的权宜疗法，需和激素及免疫抑制剂配合应用。也有并发感染、凝血障碍、水和电解质失平衡等副作用。而且价格昂贵。
5、骨髓移植、干细胞移植、基因疗法：尚在初步临床试验研究中。
2.治疗观念的改变
这种观念上的转变部分得益于下列三个方面的进展:
1.提倡进行积极的防御性治疗;
2.许多病人可接受联合治疗;
3.对不能控制的进展，应采取积极的联合治疗。
（1）早期流行病学研究提示大部分类风湿关节炎病人的病情迁延连绵，对治疗药物反应不佳，长期预后不好，会导致关节畸形、功能受损及寿命缩短。而且大部分关节侵蚀都发生在头1~2年。
药物治疗可延缓病情发展，但一般不能恢复已经破坏的关节，因此提倡在关节尚未被破坏之前进行积极的防御性治疗;
（2）研究表明单一病情缓解药物仅能使不足2%的病人病情缓解; 持续应用病情缓解药物确实能延缓病情进展; 现在使用的药物如羟基氯喹、柳氮磺胺吡啶及甲氨蝶呤有更好的疗效/毒性比，特别是甲氨蝶岭长期应用疗效好，毒性低，病人耐受性好。在治疗高血压、肿瘤等疾病时，一种药物疗效不满意，同时应用多种药物几乎已成惯例。而类风湿病人很少有完全缓解的，因而许多病人可接受联合治疗;
（3）近几年几家长期 (5~10年)临床观察结果显示尽管疾病活动度包括关节压痛、关节肿胀、血沉、晨僵、握力均有改善，但放射学检查显示疾病仍在进展。提示部分控制炎症并不能控制放射学改变的进展，应采取积极的联合治疗。
3.生物治疗的引入和基因治疗的展望
1. 自身免疫性疾病大部分病因不明;
2. 对患者的危害较大;
3. 缺乏有效的治疗措施。
近几年方兴未艾的生物治疗，在一些重要的作用靶点进行阻断,为解决这一难题带来了新的希望。
生物治疗指用生物制剂选择性地针对免疫系统中参与炎症反应的细胞或分子而达到治疗目的。它可分为非特异方法和特异性方法。
非特异方法
选择性地针对参于免疫应答的细胞亚群或生物介质，通过清除异常活化细胞，下调致炎细胞因子水平，从而抑制过度的免疫病理反应，改善临床症状。
采用基因治疗, 单克隆抗体,可溶性多肽 (细胞因子片断或可溶性受体),免疫毒素(imnunotoxin)和免疫配体 (imnunoligands) 。
免疫毒素为由能与细胞结合的导向成分(细胞因子或单克隆抗体)和植物或动物毒素结合而成的细胞毒制剂;
免疫配体是将膜受体的细胞外部分与免疫球蛋白的Fc段融合在一起构成的可溶性蛋白。
Solution
To correct miscommunication between immune cells Entanercept
依坦奈塞商品名是恩利(Enbrel)，是由美国惠氏白宫和Immunex推出的一种治疗类风湿关节炎的可溶性TNFα受体融合蛋白。
它是由TNFα受体蛋白的膜外区与人IgGl的恒定区(Fc)段融合蛋白构成的二聚体。
依坦奈塞可结合血清中的可溶性TNFα及TNFβ, 由此阻断二者与细胞表面TNF受体的结合，抑制由TNF受体介导的异常免疫反应及炎症过程。依坦奈塞含934个氨基酸，其半衰期为115h。
另一项临床观察发现，经正规MTX治疗(每周15~25mg)6个月仍处于活动期的类风湿关节炎患者，合并应用Enbrel 25mg，每周2次，24周后71%的患者达(ACR)20%有效标准，而MTX与安慰剂合用的对照组则仅有27%有效。
Infliximab
Infliximab (RemicadeTM, CA2)是美国Centor药厂生产的一种人鼠融合TNFα单克隆抗体。该抗体可变区(Fab′)为小鼠蛋白，而Fc则为人的蛋白序列，因此，其抗原性较小。Infliximab可特异性地结合可溶性及膜结合型TNFα，从而抑制TNFα引起的免疫及炎症反应。
临床疗效
迄今为止，已进行了至少6次多中心随机双盲临床观察。结果发现，活动性类风湿关节炎经Infliximab (l或l0mg/kg静脉汪射)治疗1次，4周后79%的类风湿关节炎患者达到Panlus20%有效标准(关节肿痛、晨僵等6项指标)，而对照组仅8%有效。
副作用
临床观察发现，Infliximab使类风湿关节炎患者上呼吸道感染、鼻炎、咽炎及头痛的发生率增加，其他不良反应有腹泻及头晕等。迄今的报道提示，lnfliximab并末增加肿瘤的发生率。
骁悉
骁悉(mycophenolate mofetil，霉酚酸酯)是一种新型免疫抑制剂，其活性成分为次黄嘌呤5‘磷酸脱氢酶抑制剂---霉酚酸，后者则是三磷酸鸟苷(GTP)合成的限速酶。由于激活的T，B淋巴细胞的增殖高度依赖于嘌呤合成途径，而其他细胞则可通过替代途径增殖。
因此，骁悉可选择性抑制淋巴细胞的增殖，除此之外，骁悉尚可抑制新血管的形成、抗体的产生及淋巴细胞表面糖蛋白分子(如粘附分子)的表达。
近年来多数临床观察发现: 骁悉1.5g/d，2~3个月后改为1.0g/d，连用4~6个月以上可显著改善系统性红斑狼疮患者的临床症状及实验室异常。
骁悉对IgA肾病的治疗作用优于泼尼松，骁悉治疗可使患者的蛋白尿减少、血脂减低及血浆白蛋白升高，其改变程度优于泼尼松治疗的患者。
临床观察发现，骁悉的不良反应主要有恶心、消化不良、 感染、白细胞减少及转氨酶增高等，但比较少见，发生率远低于环磷酰胺。
他克莫司(tacrolimus，FK506)
他克莫司是真菌的代谢产物，其结构与大环内酯类抗生素相似。
他克莫司口服吸收缓慢，半衰朋为8.7h，其免疫抑制机制与环孢菌素A类似，但作用更强。它在比环孢菌素A低l0~100倍的浓度下即具有抑制IL-2，IL-3及IL-4产生的作用, 该药主要作用于淋巴细胞，是T淋巴细胞活化的抑制剂，尤其具有很强的抑制细胞因子、炎性介质及组胺释放的作用。
特异性方法
• 特异性方法针对三分子复合物Ag/MHC/TCR，选择性地干扰致病抗原的递呈过程，特异地终止机体对特异病原体或自身抗原的反应，而不削弱机体正常的免疫反应。
• 可采用
①T细胞疫苗(T-cell vaccination);
②口服免疫耐受 (Oral tolerance);
③可溶性多肽(Soluble peptides)。
T细胞疫苗
早期动物实验提示，用灭活自身反应T细胞克隆作“疫苗”，注射给尚未发生自身免疫反应的动物，可以出现针对该T细胞受体的免疫反应。更新的研究则分离此类T细胞受体或其主要结合序列，并用来诱导主动免疫。
口服抗原诱导免疫耐受
口服抗原诱导免疫耐受也是一种值得探索的方法。用该法治疗多发性硬化、类风湿关节炎、糖尿病及葡萄膜炎等几种自身免疫病已进入临床研究阶段。
可溶性多肽
T细胞发生反应不仅需接受被呈递的抗原多肽刺激，同时需要MHC Ⅱ类抗原参与，即所谓MHC限制。因此，若能阻断自身抗原多肽与抗原呈递细胞（如巨噬细胞）的MHC分子结合，就能防止T细胞被激活。
MHC阻断剂就是指竞争性与MHC结合但不触发T细胞增殖的多肽，有阻止特异性免疫反应的作用。
以上两种方法，通过抑制特异性自身反应T细胞达到治疗目的。关键在于起病初期及早使用，随着病程进展，治疗成功机会减少。
近年来，TCR多肽疫苗已试用于类风湿关节炎的治疗，并取得了较好的疗效。一项多中心随机双盲对照临床研究四对99例类风湿关节炎患者予以TCR- Vβ3，Vβ4及Vβ17 3种多肽混合的疫苗IR5O1治疗。
方法:为给活动性类风湿关节炎患者IR501肌注90或300μg，每月1次。结果发现，在用药3~4个月时，2种剂量均明显改善了患者的关节肿痛及晨僵等临床症状，并末引起不良反应发生。研究者认为，TCR-V β疫苗可能是一种有希望的类风湿关节炎生物治疗的有效药物。
值得注意的是，我国的类风湿关节炎患者的TCR-V β亚型不同于西方人，上述TCR多肽IR5O1并不一定完全适用于我国的类风湿关节炎患者。
T细胞的激活，在通过受体识别抗原决定簇的同时，还要接受刺激信号。若未收到辅助刺激信号，T细胞就不会被激活。中断辅助刺激信号为抑制自身免疫反应提供了另外一条途径。该法优点是不需鉴定致病特定抗原，但有普遍抑制免疫和炎症反应的缺点。
治疗自身免疫病的另一可能途径，是调节TH1和TH2的平衡，使T细胞向破坏性较少的TH2分化。给予特定细胞因子或其抑制剂，将能取得这种效果。由于细胞因子网络的复杂性，该领域的研究才刚刚起步。
生物治疗最新进展
已投入临床的如抗CD4单克隆抗体，效果有的并不非常理想;
新近面市的infliximab(抗TNF-α抗体)和etanercept(可溶性P75TNF受体与IgGl的Fc段所构成的免疫配体) Immunex-BMS, Amevive, ABX-IL8等炎症性细胞因子抗体, 细胞活化重要标记的抗体和配受体制剂等, 临床效果不错。总之，生物治疗和基因治疗的研究任重而道远，但充满希望，它很可能成为治疗免疫紊乱性疾病的主流药物。
自身免疫病的治疗目标
①恢复丧失的功能，如给胰岛素依赖型糖尿病者补充胰岛素以替代损伤的胰岛素β-细胞功能，但这类治疗需终身维持；
②通过药物抑制自身免疫反应的致病性而达到治疗自身免疫病，主要有抗代谢药、糖皮质激素及抗炎药，这些药物的副作用已是众所周知。
目前，针对自身反应性辅助T细胞的新疗法正在形成，包括T细胞疫苗、MHC阻断剂、辅助刺激阻断剂（costimulating blockage）、调节TH1- TH2比例以及口服抗原诱导免疫耐受等。
一个重要战略是防患未然，将自身免疫反应消灭在尚未造成机体损伤之时。已知自身免疫的易感性（susceptibility）具有多基因遗传特征。许多不相关基因共同作用导致自身免疫病。如能在自身免疫充分发展之前将这些易感性基因鉴定出来，早期预防就不再是一句空话。
相信随着人类基因的阐明，将有可能用这种方法在人群中进行普查。此外，环境因素也是自身免疫病不可忽视的诱因。避免环境中的危险因素是最经济的预防措施
思考题:
试述自身免疫性疾病的治疗进展概况
自身免疫性疾病的治疗进展概况小结
• 1.治疗水平的提高
• 随着医学免疫学的发展，现已建立了许多敏感而特异性高的自身免疫病试验方法，因此使许多自身免疫病能够得到早期诊断。如通过抗ENA抗体谱测定可以早期确定可疑性系统性红斑狼疮的诊断，通过PR3-ANCA的测定可以早期确诊韦格内肉芽肿，从而对这些疾病进行早期治疗，延缓病情的发展，达到改善预后的目的。对早期表现为骶髂关节炎的强直性脊柱炎病人进行HLA-B27定型，可以早期诊断，让病人早期进行功能锻炼和加强治疗，阻止病情发展，并能减轻致残的后果。
• 另外，由于目前对风湿病的发病机制有较深的了解，认识到风湿病的组织损伤是由体内免疫失调造成的，因此通过纠正体内免疫失衡来治疗风湿病，这也是在治疗风湿病过程中始终贯穿的主线，可达到控制病情的效果。
• 大多数风湿病患者治疗前体液免疫功能亢进，应用免疫抑制剂进行治疗，可使病情明显缓解，延缓疾病发展，从而延长病人的存活时间。再者，病人体内体液免疫亢进是由于CD8+T细胞的功能缺损造成的，通过使用非特异性T细胞调节剂来提高CD8+T细胞的功能，可间接抑制体液免疫的亢进状态，抑制病变的活动性，改善病人症状和预后。目前应用对体液免疫抑制作用较强的糖皮质激素与T细胞调节剂联合用药，取得了较满意的疗效，同时亦大大减少了激素的继发感染和骨质疏松等副作用。应用小剂量免疫抑制剂和免疫调节剂，也可获得同样效益。
• 2.治疗观念的改变
• 随着对疾病认识的不断深人，人们对自身免疫病的治疗策略也在不断变更。以类风湿关节炎为例，在十几年前联合治疗还被视为仅适用于严重类风湿关节炎的非常规疗法，而现在几乎所有风湿病医师都在应用联合治疗。这种观念上的转变部分得益于下列三个方面的进展:
• （1）早期流行病学研究提示大部分类风湿关节炎病人的病情迁延连绵，对治疗药物反应不佳，长期预后不好，会导致关节畸形、功能受损及寿命缩短。而且大部分关节侵蚀都发生在头1~2年。药物治疗可延缓病情发展，但一般不能恢复已经破坏的关节，因此提倡在关节尚未被破坏之前进行积极的防御性治疗;
• （2）研究表明单一用药物仅能使不足20%的病人病情缓解; 持续应用病情缓解药物确实能延缓病情进展; 现在使用的药物如羟基氯喹、柳氮磺胺吡啶及甲氨蝶呤有更好的疗效/毒性比，特别是甲氨蝶岭长期应用疗效好，毒性低，病人耐受性好。在治疗高血压、肿瘤等疾病时，一种药物疗效不满意，同时应用多种药物几乎已成惯例。而类风湿病人很少有完全缓解的，因而许多病人可接受联合治疗;
• （3）近几年几家长期 (5~10年)临床观察结果显示尽管疾病活动度包括关节压痛、关节肿胀、血沉、晨僵、握力均有改善，但放射学检查显示疾病仍在进展。提示部分控制炎症并不能控制放射学改变的进展，应采取积极的联合治疗。
• 3.生物治疗的引入和基因治疗的展望
• 风湿性疾病大部分病因不明，对患者的危害较大，缺乏有效的治疗措施。近几年方兴未艾的生物治疗，为解决这一难题带来了新的希望。
• 生物治疗指用生物制剂选择性地针对免疫系统中参与炎症反应的细胞或分子而达到治疗目的。它可分为非特异方法和特异性方法。非特异方法选择性地针对参于免疫应答的细胞亚群或生物介质，通过清除异常活化细胞，下调致炎细胞因子水平，从而抑制过度的免疫病理反应，改善临床症状。可采用干细胞移植,基因治疗 (genetherapy), 单克隆抗体(monoclonal antibody),可溶性多肽 (细胞因子片断或可溶性受体),免疫毒素(imnunotoxin)和免疫配体 (imnunoligands)，免疫毒素为由能与细胞结合的导向成分(细胞因子或单克隆抗体)和植物或动物毒素结合而成的细胞毒制剂; 免疫配体是将膜受体的细胞外部分与免疫球蛋白的Fc段融合在一起构成的可溶性蛋白。特异性方法针对三分子复合物Ag/MHC/TCR，选择性地干扰致病抗原的递呈过程，特异地终止机体对特异病原体或自身抗原的反应，而不削弱机体正常的免疫反应。可采用①T细胞接种(T-celI vaccination); ②口服免疫耐受 (Oral tolerance); ③可溶性多肽。
• 目前生物治疗的研究是一个热门话题，有关研究文章不可胜数，但大部分仍处于研究阶段，已投入临床的如抗CD4单克隆抗体，效果并不理想，据报道新近面市的infliximab(抗TNF-α抗体)和etanercept(可溶性P75TNF受体与IgGl的Fc段所构成的免疫配体) Immunex-BMS, Amevive, ABX-IL8等炎症性细胞因子抗体, 细胞活化重要标记的抗体和配受体制剂等, 临床效果不错。总之，生物治疗和基因治疗的研究任重而道远，但充满希望，它很可能成为治疗免疫紊乱性疾病的主流药物。
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发表于 2021-4-13 15:53:18
