评价注射用罗米司亭和安慰剂比较治疗成人持续性或慢性原发免疫性血小板减少症（ITP）患者的有效性及安全性的多中心、随机、双盲和开放二阶段的临床研究 患者招募手册
| 试验药物名称： | 注射用罗米司亭 |
| 试验药物类型： | TPO类药物 |
| 试 验 单 位： | 北京协和医院 北京大学第一医院 中山大学孙逸仙纪念医院 河南省肿瘤医院 蚌埠医学院附属第一医院 浙江大学医学院附属第一医院 安徽省立医院 |
| 申 办 者： | 协和发酵麒麟（中国）制药有限公司 |
| 合同研究组织： | 北京厚普医药科技有限公司 |
| 招募联系人： |
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一、研发背景
1、罗米司亭是一种Fc-肽融合蛋白（肽体），可与聚合祖细胞上的血小板生成素（thrombopoietin，TPO）受体结合，使其活化，经由细胞内信号传导促进血小板生成。目前，注射用罗米司亭在美国、欧盟、日本、澳大利亚、加拿大、俄罗斯等国家已获准用于成人慢性ITP患者。协和发酵麒麟（中国）制药有限公司于2015年1月获得CFDA的临床批件（批件号：2015L00163），在我国开展以成人ITP患者为对象的I/II期与III期临床研究。
2、主要目的：评价注射用罗米司亭和安慰剂比较治疗成人持续性或慢性原发免疫性血小板减少症（ITP）患者在6周治疗期间的有效性。
3、次要目的：①评价注射用罗米司亭的安全性 ②评价注射用罗米司亭在最长21周连续给药时的有效性。
4、研究中心：中国医学科学北京院协和医院、四川大学华西医院等全国25家医院
二、 研究设计
本研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照和开放二阶段临床试验，第一阶段是从随机分组（罗米司亭3:1安慰剂）至给药后的第9周的双盲期，为期9周的皮下给药。在第7、8、9周（过渡期），将对受试者第7周给药前的数据进行清理和数据冻结。第二阶段从第10周揭盲开始，对第10周后的给药根据受试者在双盲期间的用药情况、第10周给药前血小板计数做如下决定：
既往接受安慰剂治疗的受试者：当第10周血小板计数小于50×109/L时（包括接受过急救用药的受试者），以1 μg/kg作为起始剂量，进行注射用罗米司亭皮下给药；在第11周开始，应按照表1-1剂量调整表的要求，进行每周一次的注射用罗米司亭皮下给药。若第10周受试者的血小板计数≥50×109/L，应停止给药，并完成随访期的4周随访，每周一次。
既往注射用罗米司亭组的受试者应按照表1-1剂量调整表的要求，进行每周一次的注射用罗米司亭皮下给药，到21周完成注射用罗米司亭治疗。
最高用量为10 μg/kg。
在给药期间，当1μg/kg给药后血小板计数＞200×109/L时，应停药处理，当血小板计数小于50×109/L时，再恢复1μg/kg给药。
研究流程图：
表1-1用量调整表
| 血小板数 | |
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| 当日停药。停药后，血小板数减少到200×109/L以下时，根据停药前的给药量减量1ug/kg，恢复给药。 根据紧急处置，受试者接受过紧急治疗后，血小板超过 400×109/L的情况下应停药，待血小板数减少到200×109/L以下时，不必减量，以前一次给药时的相同剂量，恢复给药。 |
三、入选标准：
1) 知情同意书签署前已经诊断为ITP至少6个月的患者。
2) 签署知情同意书时年龄≥18岁的患者。
3) 既往接受脾切除治疗无效或复发的患者或未曾接受脾切除但至少已经接受过1种ITP治疗后无效或在治疗后复发的患者。
4) 筛选期内预定访视中3次血小板计数必须均<30×109/L，患者首次皮下注射试验用药品前血小板计数须<30 X109/L。
5) 根据美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分标准为0-2的患者。
6) 筛选期间血红蛋白值应≥10.0 g/dL；绝对中性粒细胞计数≥1.5 x 109/L。
7) 筛选期间血清肌酐浓度≤2mg/dL (176.8μmol/L)。筛选期间总胆红素在正常范围上限1.5倍以内，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）在正常范围上限3倍以内的患者。
8) 受试者充分理解并能遵从研究方案的要求并自愿签署知情同意书。
四、排除标准：
| 1) 有骨髓干细胞异常史或观察到除ITP患者特有改变之外的其它骨髓异常的患者。 2) 有活动性恶性肿瘤既往史（除皮肤基底细胞癌或宫颈原位癌以外）的患者(签署知情同意书前5年以内未治疗或未复发的患者除外)。 3) 曾被诊断为动脉血栓病（例如脑血栓、短暂性大脑缺血性发作或心肌梗死）的患者、有静脉血栓病（例如深静脉血栓病、肺栓塞）既往史或并发症的患者，或筛选开始时正在使用抗凝剂或抗血小板药物的患者。 4) 有严重心血管疾病史（如Ⅲ/Ⅳ级的充血性心脏衰竭，增加血栓栓塞事件的发生风险的心律失常或心绞痛，不稳定型心绞痛，进行过冠状动脉支架置入术，血管成形术或冠状动脉旁路移植术）。 5) 曾被诊断为抗磷脂抗体综合征的患者或其它自身免疫性疾病的患者（例如红斑狼疮）。 6) 知情同意书签署前4周内接受糖皮质激素治疗的患者或2周内接受过其他ITP药物治疗（包括急救治疗）的患者（知情同意书签署至少4周前开始以稳定剂量服用肾上腺糖皮质激素、硫唑嘌呤或达那唑、环孢菌素A、霉酚酸酯的患者除外）。 7) 知情同意书签署前12周内接受过脾切除术的患者。 8) 知情同意书签署前4周内接受过造血生长因子制剂（例如粒细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因子、红细胞生成素、白介素-11）的患者。 9) 既往接受过MPL刺激药的患者［既往接受过重组人血小板生成素（rHuTPO）或罗米司亭，在知情同意书签署前已停药超过4周的患者除外］。 10) 知情同意书签署前8周内接受过抗恶性肿瘤药物（例如环磷酰胺、6-巯嘌呤、长春新碱、长春碱、干扰素-α）的患者。 11) 知情同意书签署前14周内接受过抗体药物（例如利妥昔单抗等）的患者。 12) 知情同意书签署前4周内参加过药物或医疗器械临床试验的患者。 13) 妊娠期或哺乳期的患者。 14) 研究者判定未采用充分避孕措施的有生育能力的受试者。 15) 有严重的药物过敏反应的患者。 16) 主要研究者或研究者判断不适合参加本试验的患者。 17) 凝血功能的实验室检查显示凝血酶原时间-国际标准化比值(PT-INR) 及活化部分凝血活酶时间 (APTT)值超出正常参考值范围的20％；除ITP外既往有出凝血异常病史。 18) 签署知情同意书前1周内接受任何以提高血小板为目的的中草药或营养补充剂，维生素补充剂和矿物质补充剂除外。 19) 丙型肝炎病毒抗体、人免疫缺陷病毒抗体的检查结果为阳性。乙型肝炎病毒表面抗原阳性且乙型肝炎病毒DNA的拷贝数超过1000cps/ML的患者。 |
※综上所述：符合条件的患者为:
a. 已确诊6个月以上，患者需提供病历
b. 至少接受过1种ITP治疗后复发或无效
c. 近一周的血常规检查，PLT在3万左右
d. 无严重心脑血管疾病、肝炎、自身免疫性等疾病，生活能够自理
五、受试者获益
1. 临床获益：
Ø 可听取知名专家意见
Ø 受试者可享受目前临床ITP评价的最完整的全套免费体检
Ø 免费的ITP治疗用药
Ø 会获得较好的临床治疗效果
2. 经济获益：
（1）节省一笔可观的药费：
（2）交通补助：在实验结束后给予受试者务工及交通补助3500元左右。
ITP患者常用药物：
| 一线治疗 | | 泼尼松剂量从1.0mg/kg/d开始，分次/顿服，病情严重的患者可等效剂量的地塞米松、甲泼尼龙等非胃肠道给药方式，待病情好转时改为口服 |
| 血小板、大剂量丙种球蛋白、甲泼尼龙、重组人活化因子 | 对于重要部位的活动性出血或急症手术的ITP患者，须立即给予血小板输注；如确需提高血小板计数但并不十分紧急，可选用输注大剂量丙种球蛋白和（或）甲泼尼龙，可与血小板输注联合应用，上述治疗仍不能控制的出血，可使用重组人活化因子 |
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筛查患者既往用药要求：
| 口服糖皮质激素、硫唑嘌呤、达那唑、环孢菌素A、霉酚酸酯 | |
血小板、大剂量丙种球蛋白、甲泼尼龙、重组人活化因子 | |
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发表于 2021-9-8 16:33:32
