“狼疮肾”究竟是什么肾？

湖南医声

	25岁美国小天后赛琳娜•戈麦斯自曝因患系统性红斑狼疮（sle）接受肾移植手术，而大方捐出肾脏的是她的闺蜜Francia Raisa。这张两人在病床上牵手对视的照片，让网友十分感动。 那么，系统性红斑狼疮与肾脏损害之间有什么关系呢？肾脏损害又到什么程度需要肾移植呢？ SLE与狼疮性肾炎(LN) SLE是以体内存在多种自身抗体、全身多脏器多系统受累的一种典型自身免疫性疾病。SLE累及的脏器非常广泛，肾脏受累即称为LN，在临床上可表现为肾小球肾炎或肾病综合征[1]。LN危害很大，患者可出现肾衰竭，约20%的LN患者10年内发展为尿毒症，而其15年生存率约75%[2]。 LN对SLE预后影响很大，是影响SLE生存率的主要因素之一。SLE发生肾脏病变后如不及时治疗，可引发肾功能衰竭，甚至发展为终末期尿毒症，需要进行肾移植。这就是文章开头提到的为什么赛琳娜•戈麦斯患了SLE需要接受肾移植的原因。 LN的发病率 LN是SLE的并发症，在讲LN发病率之前，我们不妨先来看看SLE的发病率。中国系统性红斑狼疮研究协作组（CSTAR）在第十六次全国风湿病学学术会议上发布数据显示，SLE全球平均患病率为12～39/10万，我国患病率为30～70/10万，仅次于黑人（100/10万），位居全球第2位[3]。研究表明，SLE 患者临床发生LN的概率高达50％左右[3]，而肾脏活检病理显示几乎所有的SLE患者均有肾脏损害[4]。 LN的病因和发病机制目前SLE的病因和发病机制尚未完全明确，可能与遗传、环境、激素水平变化等因素有关。免疫系统紊乱贯穿了SLE的整个发病过程。遗传等内在因素加上环境等外在因素(包括感染或其他不明抗原的刺激等)，导致免疫系统发生异常的免疫应答，使自身抗原，特别是内源性DNA抗原发生变异，这些变异的自身抗原刺激B淋巴细胞产生大量的致病性自身抗体，形成抗原-抗体复合物，沉积于全身多个系统及脏器引发病变。 LN的发病机制主要与自身抗原抗体复合物在肾小球、肾小管-间质和血管的沉积有关，属于免疫复合物型肾小球肾炎。抗原-抗体复合物可直接沉积于肾小球，或者循环中的抗原先与肾小球基底膜结合，再与循环中相应抗体结合，形成原位免疫复合物；两者均能激活补体，引发由多种炎症细胞和炎症因子参与的炎症反应，引起肾脏病变。 LN的临床表现 1.单纯血尿：主要表现为肉眼血尿或镜下血尿，不伴有蛋白尿。 2.单纯蛋白尿：主要表现为蛋白尿，不伴有血尿。 3.血尿合并蛋白尿：同时表现为血尿合并蛋白尿。 4. 肾病综合征：大量蛋白尿(≥3.5g/24h)、低蛋白血症(≤30g/L)、高脂血症及明显水肿。 5. 肾功能减退：主要表现为血尿素氮、血肌酐持续升高，可伴有贫血、高血压、水肿。 LN的诊断标准 临床上，一些SLE患者可能存在肾脏病理学异常，但却没有任何肾脏受累的临床征象。此前有研究对无任何肾损相关临床表现的SLE患者进行肾脏活检，发现部分患者存在系膜性、局灶或弥漫性增生性肾小球肾炎。再比如，部分肾脏病变患者虽然无皮疹、发热、关节痛等典型SLE表现，但经肾脏活检、抗核抗体检查被明确诊断为LN。那么，如何才能正确诊断LN？ 确诊SLE的患者出现持续蛋白尿、管型尿、肾功能不全等可临床确诊LN，病理确诊需行肾活检。 1. SLE患者肾损害诊断标准 美国风湿病学会推荐（1982年）：蛋白定量＞0.5g/24小时或+++；管型(红细胞、血红蛋白、颗粒或混合管型)和／或肾功能不全。 2. 肾脏活检 肾脏活检对于诊断LN是非常重要的，没有肾脏活检会漏诊部分不典型的LN。考虑到不同的肾脏病理类型指导着不同的治疗策略和预后，因此除非有禁忌证，几乎所有存在肾脏受累迹象的SLE患者都应该做肾脏穿刺活检。 LN的病理分型 目前LN的病理分型方式还没有完全明晰。临床上通行的是国际肾脏病学会和肾脏病理学会(ISN/RPS)于2004年提出并发表的LN病理分型。该分类系统根据肾脏活检的组织病理学表现，将LN分为6种不同的类型。 （摘自：狼疮性肾小球肾炎的病理分类进展） 其中，Ⅳ型最为多见，占整个LN的三分之一以上，且肾脏损害表现最突出[5]。 一般而言，病理还会报告活动性指数（AI）或者慢性指数（CI）。慢性的病理改变往往是不可逆的，而活动性是可逆性损伤。对光镜所见肾脏病变的活动性及慢性指数用半定量方法，按无、轻、中、重度分别评为0、1、2、3分，AI中的第2、3项双倍记分，依此计算AI为0-24分，CI为0-12分。 按病理分型分组，各组患者AI、CI均有差异，总的来说AI、CI均以Ⅳ型分值最高，III型、V型、II型、I型依次递减。 （摘自：狼疮性肾炎临床表现与病理研究） 已知LN的病理分型及AI、CI与临床特征相关，因此LN病理分型及AI、CI的明确，对最佳治疗方案选择和疾病预后判断具有重要意义。 LN的治疗 LN的发病率很高，且部分患者治疗反应差，LN相关死亡率占SLE的第一位或第二位。在过去几十年，LN的治疗已经有了显著的进步。美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟狼疮性肾炎治疗指南指出：LN 治疗的最终目标为长期保护肾脏功能，预防疾病复发，避免治疗相关的损害，改善生活质量，提高生存率。治疗可分两阶段进行，即诱导缓解和维持缓解，诱导缓解应尽量达到完全缓解，并建议应在6个月内达到[6]。 目前LN治疗药物以糖皮质激素、免疫抑制剂为基础，病情严重患者可应用生物制剂[7]。环磷酰胺（CTX）、环孢霉素A（CsA）、硫唑嘌呤（Aza）、吗替麦考酚酯等药物是较常用的免疫抑制剂，有较强的抑制免疫作用。但不容忽视的是这些药带来的相关副作用，如CTX致中毒性肝炎的发生率较高，可抑制骨髓和性腺；CsA可使牙龈增生、血压增高；硫唑嘌呤（Aza）会出现胃肠道反应、骨髓抑制、肝炎综合征等毒副作用[8]，从很大程度上影响了这些药物在临床上的应用。因此，人们在不断寻找新的药物及方法以期弥补常规疗法的不足。 艾拉莫德是我国自主研发的1.1类新型慢作用抗风湿病药物，为小分子化合物，对机体的毒副作用小，具有调节/抑制免疫反应作用(包括对Ｔ、Ｂ细胞和抗原提呈细胞的作用)，可抑制免疫球蛋白的合成和多种炎症细胞因子的产生与释放。而在SLE的发病中，有多项机制与上述艾拉莫德的药理作用相关：自身反应性T细胞通过共刺激分子激活B细胞，B细胞发挥抗原提呈作用再进一步激活自身反应性T细胞；B细胞亚群功能的改变及失衡；多种细胞因子的产生，如B细胞激活因子、IL-6、IL-17等，能促使相关免疫细胞活化，造成病理性免疫损伤。因此，机制上的匹配提示艾拉莫德可能是治疗SLE的潜在药物[9]。前期实验发现，艾拉莫德可以降低降植烷诱导的狼疮模型小鼠血清肌酐和蛋白尿水平。同时，艾拉莫德可在一定程度上抑制血清自身抗体水平，减轻肾组织受损程度[10-11]。最新的临床研究显示，难治性LN患者在保持类固醇激素治疗的基础上，以艾拉莫德替代患者既往使用的免疫抑制剂药物，治疗24周后92.3%的患者达到缓解，58.3%的患者维持缓解直至144周。以上均提示艾拉莫德可能是治疗LN的有效药物。 除了上述治疗方法，近年来人脐带间充质干细胞（huMSCs）在治疗LN中也取得了确切的效果。huMSCs作为四大干细胞之一，取材于脐带，该细胞具有自我更新、增殖和多向分化潜能。在一项临床试验中[12]，通过输注huMSCs，调节LN患者的B淋巴细胞、T淋巴细胞、树突状细胞(DCs)、以及其他因子达到改善肾功能损伤的作用，如对尿蛋白、血尿、肌酐升高等有明显治疗作用。与常规疗法相比，huMSCs治疗效果确切，尤其是对顽固耐药的LN效果良好；并且，huMSCs对肝、肾的毒性较小，安全性高，暂无严重并发症。但是目前huMSCs移植治疗LN的方法仍需要大量样本的随机对照临床实验。 对于发展到终末期尿毒症的LN患者，可尝试肾移植，但在SLE未有效控制前，移植肾后仍有再次发生免疫复合物沉积的可能。 结语 LN对SLE患者预后有着举足轻重的影响。及时有效的治疗，有利于改善LN患者的病情，降低死亡率，提高生活质量。我们期待，随着对LN研究的深入及新的治疗药物和方法的出现，LN早日被我们攻克。