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[病友治疗交流] 系统性红斑狼疮:古老而神秘的疾病

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发表于 2020-6-3 16:14:54 | 显示全部楼层 |阅读模式
丁香诊所:聂顺利 爱思考的希波克拉底信徒
《第一次亲密接触》应该是提到红斑狼疮的最著名网络小说。通过该书而知道“红斑狼疮”这个病的朋友应该很多。不过台湾的“蝴蝶病”病友曾反感该书对狼疮疾病的误导(在台湾,狼疮被通俗命名为蝴蝶病,目的是减轻病友的恐惧心理)。大陆也曾有电视剧错误的把狼疮看做传染性的疾病,这种错误的渲染导致了很多人对狼疮疾病的恐惧。
系统性红斑狼疮作为一个典型的自身免疫性疾病,针对该病的研究开创了现代临床免疫学。
1,古典时期的红斑狼疮
狼疮(Lupus)这一术语最早始于中世纪,它主要是用来与“被狼咬过后的皮肤损伤相似”的糜烂性皮肤改变。而古典时期的红斑狼疮始于1846年。当时维也纳医师von Hebra描述了面颊部的“蝴蝶样”红斑改变,他也曾用“红斑狼疮”一词来描述该病。此后医学大家Kaposi根据尸体解剖第一个提出红斑狼疮是一个全身性疾病。这一观点被伟大的William Osler认同,他同时提出了系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)这一术语。
古典时期的伟大进步还有:1909年德国的Reinhart和Hauck报道SLE病人的血清梅毒学检测可以出现假阳性。1923年纽约的Libman和Sacks描述的典型的SLE所致心内膜炎改变,1935年Baehr发现典型的SLE的肾小球病变,以及1941年Klemperer、Pollack及Baehr提出了弥漫性结缔组织病概念。
2,现代临床免疫学下的红斑狼疮
划分古典与现代的区别是对红斑狼疮的发病机理认识。1948年Mayo中心的Hargraves、Richmond及Morton发现了狼疮细胞(LE)。此后大家发现LE细胞的出现是因为存在一种血浆因子,它是一种自身抗体导致了细胞凋亡,其细胞核最终被多形中性粒细胞吞噬,从而形成了所谓的“狼疮细胞”。而1957的Holman和Kunkel第一次用间接荧光免疫的新技术更敏感的检测到针对细胞核的自身抗体。此后临床免疫学的一步步深入研究,到今天为止,我们肯定系统性红斑狼疮是一种“致病性的自身抗体相关”的疾病。这种致病性的自身抗体产生的可能因素有:易感基因群、紫外线、EB病毒、女性、雌激素及可能诱导狼疮的食物、药物等等。
(此为间接荧光免疫方法检测显示出有自身抗体)
3,让人困惑的系统性红斑狼疮
我们肯定因为致病性自身抗体导致了红斑狼疮。但是存在自身抗体未必是红斑狼疮。现代临床免疫研究发现很多疾病都跟自身抗体相关。比如导致甲状腺功能亢进的Graves病、免疫相关的血小板减少紫癜(过去叫特发性血小板减少性紫癜)等等。SLE跟其区分的关键点是SLE存在针对细胞核的抗体。虽然严格的说抗核抗体谱针对的抗原未必全来自细胞核,但细胞核的自身组织仍是最关键的针对性抗原群来源。我们现在肯定细胞核的许多自身组织存在针对性的抗体。比如:脱氧核糖核酸链、组蛋白、核糖体等。因此我们习惯上把导致红斑狼疮的自身抗体集合叫“抗核抗体”。
A,那么是否存在抗核抗体阴性的系统性红斑狼疮呢?
曾经在相当长时间里一些典型红斑狼疮临床表现的患者们检测不到抗核抗体。后来发现换用人类喉癌细胞株(HEP-2)作底物,我们仍可以检测出存在抗核抗体。可能是因为既往用灵长类动物肝细胞制作为底物时会洗脱掉针对性的抗原,抗原被洗脱掉,那么针对性的抗体不能粘附,自然看不到荧光发亮了。
由于抗原抗体反应存在“勾体现象”,由此可能误导我们以为不存在抗核抗体。我们发现血清稀释的倍数比较低的时候,血清里的抗体不能很好被显示。当稀释倍数加大后,抗体反而能够更好的被显示出来,随着稀释倍数的继续加大,抗体再次逐渐不能被显示。这提示我们,“抗原-抗体”的结合需要恰当的浓度。如果浓度不适宜,无论是高还是低,我们都将看不到抗原抗体反应。那么我们检测抗核抗体时需要同时做多个稀释倍数的检测,因为我们无法预测什么稀释倍数是恰当的。但临床工作时,很多医院为了节约成本采用固定的稀释度去检测,这种假阴性的结果不可信。
实际临床工作中还有一些现象。比如,北京协和医院曾报道过一患者在临床上高度怀疑系统性红斑狼疮,但无论如何检测抗核抗体都是阴性。在使用激素治疗后,再次检验抗核抗体却高滴度的阳性。可能的解释是:自身抗体跟自身抗原高度结合,血清里几乎无自身抗体存在而无法检测出来。当使用激素治疗后,自身抗原化程度下降,自身抗体从而全面暴露。
综上所述,红斑狼疮患者在整个自然病程里肯定存在致病性自身抗体。只是由于检测的方法和时机等等因素,可能导致我们无法检测到。因此对于临床表现为高度可疑的红斑狼疮患者时不能因为抗核抗体检测阴性而耽误诊疗。
B,有抗核抗体阳性就是红斑狼疮吗?
在没有任何临床症状的超65岁的人群里去检测,目前估计约10%到35%会有阳性发现,虽然他们的抗核抗体滴度都不高。同时很多疾病都存在抗核抗体阳性,比如多发性肌炎、硬皮病等等。因此,曾有箴言:大多数抗核抗体阳性的人不是红斑狼疮。红斑狼疮诊断仍是依靠患者的临床表现,而不是血清学检查!
系统性红斑狼疮的临床表现呢?Lupus can do everything!
红斑狼疮可以让你发热、疲倦、皮肤红斑、脱发、咳嗽、头痛、呼吸困难、关节肿痛、手足麻木、蛋白尿、血尿、精神病、贫血、水肿、瘫痪……你能想象到的症状它都可以制造出来。只有你想不到,没有它做不到!而且很头痛的是,选择某个时刻,你走进中国的红斑狼疮住院病房,大多数患者可能并没有皮肤红斑!而如上显示的面颊部典型的蝴蝶样红斑就更少了!(请注意,我并没有说大多数患者的整个病程里无皮肤红斑)
尽管目前我们有不少风湿病学会制定的红斑狼疮分类标准。但这些分类标准实际上并不适宜临床诊断。这些分类标准的制定目的是便于红斑狼疮科研时来确定纳入对象。很多符合红斑狼疮分类标准的患者未必真的有红斑狼疮,而不少不符合分类标准的患者却是真正的红斑狼疮病人。
诊断红斑狼疮实际上非常具有挑战性的课题。这就是红斑狼疮的困惑性!


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