羟氯喹是治疗狼疮的基石！
任何疾病的治疗核心要点是：带来的好处＞带来的坏处。不要期待存在一个无副反应的治疗措施，哪怕你吃米饭充饥也有很多副反应：容易得糖尿病、容易砷中毒等。相对现实的追求是：治疗的好处越多越好，而治疗的坏处则尽可能少。红斑狼疮治疗的药物中，羟氯喹恰恰是那个好处足够大而坏处足够少的最优药物。 在了解羟氯喹的益处前，我们先可以先看看狼疮是如何发病的。
由于基因和环境因素，病人出现了免疫耐受丢失，由此导致了抗核抗体产生。但最初的抗核抗体一般是IgM抗体，它与组织亲和力偏低，因此这类抗核抗体并不直接产生任何临床征象。从这类抗体诞生到出现红斑狼疮临床症状平均需要4-5年。这期间，抗核抗体通过 Toll 样受体对内源性核酸的免疫识别，诱导了各种炎症因子产生，并同时诱使抗核抗体从IgM抗体转变为IgG和IgA抗体。这类抗体跟IgM抗体不同，它们跟组织亲和力强，可以直接损伤组织细胞，也可跟组织的抗原结合形成抗原抗体复合物。而抗原抗体复合物过多沉积也损伤组织细胞。综上述，炎症因子、致病性的IgG/IgA抗体、抗原抗体复合物清除能力下降等最终导致了临床征象：乏力，发热，关节痛、肌痛、血管内皮损伤和血管硬化等。
我们可以发现系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus ，sle)发病的重要环节即Toll受体的激活。没有Toll受体激活则无大量炎症因子的激活，也没有抗核抗体从IgM转变为IgG和IgA。更不会有最后的临床征象。现代药理研究证实：羟氯喹可以直接抑制Toll受体激活，也直接抑制Toll受体激活后的抗体转变、抗体产生。不但如此，羟氯喹除抑制Toll受体激活外，也直接抑制炎症因子的产生，从而直接保护脏器。可以说羟氯喹作用于狼疮发病的各个环节。 那么这些带来什么好处呢？
有一项针对47例已明显缓解的SLE病人的“预防复发研究”。该研究采用随机双盲对照来评估羟氯喹的预防狼疮复发效果。研究表明安慰剂组的复发率是羟氯喹组的2.5倍！除了这样高标准高质量临床对照研究外，综合多个研究的系统评估发现，羟氯喹可以让狼疮的活动度降低50%以上，并能明显降低狼疮复发风险，即便复发也能减轻狼疮复发严重度。为对比不同药物对狼疮的长期预后影响，一项前瞻性研究发现，羟氯喹的使用跟狼疮的长期死亡率、脏器不可逆损伤成反比。不同药物对比发现：激素、环磷酰胺、吗替麦考酚酯等等药物的使用跟病人的长期死亡率、尿毒症等呈正比关系。也就是说，羟氯喹是唯一让病人长期死亡率下降的药物，也是唯一减少尿毒症的药物！不过这个研究里病人的疾病严重度影响了判断。因为往往比较重的狼疮患者才会使用环磷酰胺、吗替麦考酚酯等等药物。但也可以从中发现：羟氯喹有超出目前临床其它所有狼疮药物的特殊价值。
羟氯喹如此突出的临床疗效可能不仅仅来自对狼疮的直接治疗价值，也可能因为羟氯喹可对抗激素副反应。我们知道激素可以短期内迅速改善狼疮病情，但也很清楚激素的长期副反应很大。激素带来了血压增高、血脂异常、血糖增高、易感染等等副反应。这也是激素改善狼疮短期疗效的同时、却增加病人长期死亡率的原因！然而，恰恰羟氯喹可以对抗激素的长期副反应！
1，评估123例SLE患者(其中将近半数在使用抗疟药物)的空腹血脂全套检查时发现，使用抗疟药物患者的总胆固醇、低密度胆固醇和极低密度胆固醇的平均血清浓度均明显较低(分别比未接受抗疟药物的患者低12%、16%和22%)。
2，羟氯喹也是一种温和的抗凝药。它抑制血小板聚集和黏附，但不改变出血时间，使用该药不会引起出血增加。它可能降低SLE患者发生血栓事件的风险。
3，羟氯喹可抑制胰岛素的降解，从而降低血糖。
4，羟氯喹不降低病人的抵抗力，甚至还可以一定程度抑制病毒等病原体，从而对抗激素带来的易感染风险。
很多朋友会说，羟氯喹这么好，那为什么过去不那么重视？为什么很多病人用了羟氯喹病情还那么重呢？为什么激素、环磷酰胺可以明显短期内改善病情，羟氯喹似乎看不到这个效果呢？这点跟羟氯喹的特征有关。羟氯喹是一个慢作用药物，使用后通常要在2-3个月才会看到临床改善苗头，需要长达4-6个月才能看到显著疗效。羟氯喹作用温和，其疗效也不足以完全控制狼疮的严重活动----尽管可以降低严重程度。这就是羟氯喹过去常常被忽视的原因。
那问题出来了，为什么这样一个慢作用、且作用也相对温和的药物会被视作狼疮治疗的基石呢？羟氯喹的优势还在于副反应发生率很低，且副反应往往不严重；即便发生副反应也在可控制的范畴。
羟氯喹最常见的不良反应涉及胃肠道、皮肤和中枢神经系统(central nervous system, CNS)。眼科问题方面的担忧相对突出，但这在使用相对较小日剂量----即狼疮治疗的常规治疗量时，并不是一个大问题。
羟氯喹可以导致恶心、腹痛、腹泻。但这并不常见，往往减少药物剂量后随时间推移而能耐受。羟氯喹治疗的患者中，约有10%出现皮肤反应。这种皮肤损害几乎可能为任何一种类型，最常表现为瘙痒性斑丘疹皮损，予以降低剂量、延长给药间隔时间即可缓解，并且病人也会随时间推移而耐受较高剂量。羟氯喹长期治疗的患者可能发生色素沉着过度，通常发生于小腿，也可发生在毛发和口腔黏膜。不过，色素沉积多数是氯喹所致而不是羟氯喹。氯喹分子结构上加了羟基团即成为羟氯喹，这个改变让羟氯喹的副反应可能性大大减少。
羟氯喹也可能导致耳鸣、失眠、中毒性神经病、药物诱发性骨骼肌病、心肌病，以及罕见情况下导致心律失常、精神异常等。然而这些可能性极低，甚至有人怀疑这副反应其实并不存在！因为这样的副反应偶尔见诸于氯喹，真正报道发生在羟氯喹的极少，且不能排除是疾病本身所致。
很有意思的一个现象是：羟氯喹可以用来治疗卟啉症，但它也可以诱使卟啉病症状。迟发性皮肤卟啉病(porphyria cutanea tarda, PCT)是最常见的人类卟啉病，通常在中年或晚年发病。 PCT的皮肤表现包括水疱、大疱、脆性增加、瘢痕以及色素沉着过度和色素沉着减少，累及身体光暴露区，如手背、前臂、面部、耳朵、颈部和足部。 PCT患者可能会出现血清肝酶轻度升高，尤其是血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)。PCT患者具有更高的肝硬化和肝细胞癌长期风险。然而，实际上许多遗传学上的杂合子病人可能未必有明显症状，迟到出现肝硬化、肝癌……
当羟氯喹用于PCT患者时，会引起大量的不良反应，包括血浆氨基转移酶水平升高的急性肝毒性反应以及血浆卟啉水平升高和光敏性加重。但随着时间的推移，过量的卟啉会逐渐随尿液排出，然后疾病随之缓解。为了避免这些并发症，设计出了羟氯喹的低剂量治疗方案。推荐治疗方案是羟氯喹每次100mg口服、一周2次。治疗初期可能出现氨基转移酶和卟啉水平轻度升高，但一般不会伴随相应症状。一项前瞻性研究发现，羟氯喹(一次100mg，一周2次)的低剂量方案在治疗PCT中如静脉放血一样有效(在至缓解时间方面)且安全。
必须提醒大家的是，实际上狼疮本身也可以诱发卟啉症，很多狼疮病人的皮肤表现形式就是卟啉病皮肤表现。这时羟氯喹还是治疗药物之一，但应该低剂量低频率开始，慢慢加量。容易忽视的是：遇到怀疑狼疮相关卟啉症时，治疗狼疮的其它药物也需要特别注意。像非甾体类抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs)(尤其是萘普生和萘丁美酮)、呋塞米和四环素类药物等可能诱发卟啉症状。所以，如果狼疮病病友出现类似PCT的症状时应该考虑到药物因素，而上面提到的其他药物则应尽可能避免。而且这些药物跟羟氯喹合用时，卟啉症皮肤表现风险可能更高。 除了上述少见且可控的副反应外，羟氯喹存在两个比较值得关注的副反应。
1，羟氯喹的眼部副反应：
a，角膜沉积。在剂量为400mg/d或以下剂量时很少发生角膜沉积。这种沉积不影响视力，但可导致短暂晕轮或光敏性增强，并且这种沉积在停药或减量后可逆。
b，视网膜色素沉积。一项基于注册信息的研究显示，3995例使用羟氯喹的患者在药物暴露的最初5年和7年时发生毒性的风险较低(分别为0.29%和0.33%)。随后，风险的点估计呈平稳上升；风险在10年、15年和20年时分别为1%、2.1%和3.1%。对于2361例持续使用羟氯喹至少5年的患者，使用敏感的检查技术(谱域光学相干成像 spectral-domain optical coherence tomography, SD-OCT)检出的羟氯喹视网膜病变的总体患病率为7.5%。
不过当每日剂量偏低时，这个风险会下降。对于接受4.0-5.0mg/kg(以实际体重计)治疗的患者，视网膜毒性在治疗的最初10年中患病率不足2%，但该风险在用药20年后增至将近20%。对于使用剂量小于等于5mg/kg的患者，在用药的最初10年，继第一个5年检查显示无中毒证据后，视网膜毒性的年风险小于1%，在用药20年后该风险仅增至将近4%。
当羟氯喹的剂量偏高时，眼部副反应风险增加。而肾脏功能下降、同时使用他莫昔芬患者的风险也升高。因为他莫昔芬也有眼部副反应。
我们必须明白一点：最早期的视网膜异常没有症状，仅可通过眼科检测出！因此采用先进眼科检查技术有极大意义。如果用谱-域光学相干断层成像术和多焦视网膜电图这样的敏感技术检测，则可以在病人出现不可逆眼部损伤前发现问题。一旦发现问题即减量羟氯喹，如果减量后病变会逆转，那就可以继续用羟氯喹，因为这样视力可以完全被保护。如果减量后还没有停止，则必须停用羟氯喹。幸好的是，这些先进技术发现的极早期视网膜病变在完全停用羟氯喹后视力也还是可以被保全。
综上所述，我们提倡患者在狼疮活动时，羟氯喹最大剂量是0.4g。病情稳定好转后可以降低到5mg/kg.d。同时建议使用的第一个5年每年检查视网膜。如果头5年没问题，则此后每5年检查一次即可。采用敏感检查技术发现问题后即继续减量羟氯喹，如果病情好转可维持该剂量。如果视网膜病变未停止则必须停羟氯喹，这样做可以保全视力。值得注意的是，曾经提倡6.5mg/kg.d的剂量，今天认为该剂量为狼疮活跃期剂量（每天最大不超0.4g），狼疮控制良好后则应该降低到5mg/kg.d。
2，对于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose 6-phosphate dehydrogenase, G6PD)缺乏症的病人而言，羟氯喹不宜使用。t这个病通俗情况下被称作蚕豆病，因为进食蚕豆后可能会发病：头痛、恶心、背痛、寒战及发热后会出现血红蛋白尿和黄疸；血红蛋白浓度会急性下降，通常较严重，如果不进行输血可能会致命。然而并不是所有G6PD进食蚕豆后会发作，因此不能因为吃蚕豆不发病而否定G6PD可能（吃苦瓜也可能诱使G6PD发病）。
当然，羟氯喹也并不让所有G6PD发病----伯氨喹更容易导致G6PD发病。因此不需要为使用羟氯喹而特意筛查G6PD。如果使用羟氯喹后出现疑似症状，则必须立即查血常规、胆红素等，如有问题则必须停用羟氯喹。而且以后也不能再用----这跟前面提到的为应对各种副反应采用试验性低剂量观察不同，G6PD病人一旦用羟氯喹后发病，则不能再试探羟氯喹。
羟氯喹对于狼疮治疗有极大意义，它的疗效在狼疮治疗药物里独树一帜，同时也是狼疮治疗药物里最安全的-----没有之一！所以羟氯喹是狼疮治疗的基石。当我们诊断出狼疮时，不应该考虑用不用羟氯喹，而只考虑凭什么不用羟氯喹。
发表于 2020-6-3 16:24:18
