在前面我们了解了狼疮肾炎的巨大危害，那么我们应该如何治疗它呢？又如何让狼疮肾炎对我们的危害降低到最低程度？
狼疮肾炎治疗的目标是保住肾脏功能、避免或延缓尿毒症，同时减少治疗的副反应。那什么决定了狼疮肾炎预后呢？很自然，大家会认为这跟前文所提到的肾脏病理类型有关。然而大宗的临床研究发现，狼疮的病理类型固然有一定影响，但影响狼疮肾炎预后的主要因素是：族群背景和如下因素：
1，诊断明确时的肾脏功能、尿蛋白定量、血尿情况
2，诊断明确时的血压
3，诊断明确时的贫血状况
4，诊断明确后的头6个月的治疗反应。什么反应？即上述的：肾功能、尿蛋白量和血尿情况、血压、贫血状况。
很多研究认为，病理类型其实是通过影响治疗反应性来决定预后。如果能根据病理类型选择恰当的治疗，那么病理类型的影响就没那么大。因此，一旦怀疑狼疮肾炎即应该立即肾脏活检。
儿童的狼疮肾炎会有所不同吗？众所周知，儿童原发肾病综合征的肾脏活检提示：微小病变占大多数。所以不少医生会直接予以激素治疗而不做肾脏活检。但，这个做法其实是有问题的。因为这是对国际儿童肾脏病研究组织(international study of kidney disease in children, ISKDC)的一项经典研究产生了误解。该研究纳入了521例原发性肾病综合征患儿(年龄介于12周至16岁)，于1967-1974年间在北美、欧洲和亚洲的24个研究中心进行。所有儿童均进行了肾活检。下列结果可预测微小病变肾病(minimal change disease, MCD)：
●年龄小于6岁
●无高血压
●尿Addis计数示无血尿
●补体水平正常
●肾功能正常
也就是说，并不是所有儿童原发肾病综合征都不肾脏活检而直接治疗。目前已知1岁以下肾病综合征很可能是先天遗传的肾小球基底膜的足细胞缺陷，虽然可以表现为MCD，但对激素往往不敏感。因此综合目前的大量研究，目前的共识是：1-10岁且符合上述5条里除年龄外的4条则可以经验性激素治疗而不需要立即肾脏活检。
然而，对于继发性肾病，例如狼疮肾炎就不符合该标准。因此无论年龄，一旦考虑狼疮肾炎都应该尽快肾脏活检确立病理特征，从而指导治疗。不过有些治疗可以在确定病理类型前即可开始，比如限制食盐摄入、控制血压、改善贫血、口服羟氯喹、ACEI降血压降尿蛋白。这些对狼疮肾炎的远期疗效有极大影响，被视为狼疮肾炎治疗的基础！因此一旦确立狼疮肾炎就应该立即开始。
在开始根据病理类型讨论治疗策略前，我想通过一再强调来提醒大家注意这些基础治疗的价值。务必注意：这些因素甚至比狼疮病理类型更能影响狼疮治疗结果。如果上述措施未能贯彻做好，后面的治疗就不用讨论了。
一般而言，LN可以分为诱导缓解治疗、维持治疗两个阶段。没有良好的诱导缓解，LN的长期疗效无从谈起，而没有良好的维持治疗则LN容易复发反弹。所以今天首先讨论LN的诱导缓解治疗，维持治疗将在下一篇里讨论。
一，狼疮所致急进性肾小球肾炎(rapidly progressive glomerulonephritis, RPGN)
狼疮肾炎的一小部分病人表现为RPGN。临床表现为乏力、水肿，部分病人会有肉眼血尿、尿量减少；他们往往起病即有血肌酐尿素氮增高，而且血肌酐、尿素氮升高速度快。部分病人甚至需要血液净化来支持治疗。
RPGN 肾脏活检提示有大量细胞性的新月体。鉴于病情进展迅速，建议立即予以静脉甲泼尼龙0.5g到1.0g冲击3-5天。多数医生选择联合环磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）或吗替麦考酚酯（Mycophenolate mofetil，MMF）治疗。有条件可以考虑使用利妥昔单抗。由于这三个药物，尤其是利妥昔单抗带来明显的抵抗力下降、容易诱发感染，一些医生会予以联合免疫球蛋白冲击治疗。免疫球蛋白对于重症狼疮病人有很好的意义。一方面有利于狼疮病情的控制，另一方面是有利于减少急性感染风险。建议这类重症病人至少在400mg/kg每天，持续3-5天。
在CYC和MMF的选择时，我倾向选择CYC。这是基于如下理由：
1，虽然来自中国南京军区南京总医院的多个研究证实，CYC起效速度不如MMF，总体疗效上也是MMF更好。但这个研究对比的CYC每个月一次静脉滴注的美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)方案。
2，本世纪初来自“香港-广州”实验证实，口服CYC的疗效跟口服MMF的疗效是一样的，只是口服CYC的副反应稍多，尤其是卵巢早衰明显增多。
3，来自抗中性粒细胞胞质抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA)相关血管炎的治疗共识，“口服CYC”的疗效优于“CYC每个月冲击”。
4，1980年代中期NIH曾对比过“每日口服CYC”和“每月静脉大剂量CYC冲击”，结果是两者疗效类似，每月冲击副反应更少。然而该实验的主要人群是美国白人。美国白人每日口服CYC后约5%-10%有膀胱出血，而中国人只有1%左右。CYC又是典型的肿瘤化疗药物，因此无论是病人还是医生都对此顾虑重重。
5，目前美国风湿病学会等对美籍非洲裔、西班牙裔人群优先推荐MMF。理由是在这些族裔背景人群里，口服MMF的疗效优于每个月CYC冲击。
6，北京协和医院1950年代起即用CYC治疗红斑狼疮。根据在北京协和医院工作的中国风湿病学创始人张乃峥教授的经验，中国人每天口服或者隔天注射CYC比NIH方案更好，尤其是起效更快。 个人经验的可靠性不高。但南京军区南京总医院的多个对照实验都证实了口服MMF的疗效比每月静脉滴注CYC疗效好。欧美各国也证实美籍非洲裔、西班牙裔的MMF疗效更好。那么我有理由认为，对中国人来说，MMF的口服疗效优于每个月静脉滴注CYC。然而，MMF的疗效并不优于每日口服CYC。只是每日口服CYC或注射CYC的副反应较大，尤其警惕感染风险和卵巢衰竭风险。
对于狼疮肾炎表现为RPGN的，“羟氯喹+大剂量激素冲击+CYC每日疗法+免疫球蛋白冲击”是基本策略。由于部分病人起病即血肌酐尿素氮高，存在急性肾衰风险，不建议ACEI。但可以酌情考虑血浆置换等方式。待病情明显缓解，可以将CYC更换为MMF，并视乎肾功能予以联合ACEI。
二，非膜性肾病的弥漫性或局灶性增生性狼疮肾炎
这类病人主要是肾脏病理检查提示III或者IV型，但没有大量的细胞性新月体形成。因为有大量细胞性新月体形成则往往是RPGN。对于这类病人来说，南京军区南京总医院已经有多个研究证实MMF疗效的优越性，因此基于如下理由认为MMF口服是这类中国人LN的标准疗法：
1，“每日使用CYC”的易感染风险高，不建议无“免疫球蛋白冲击保驾护航”的情况下使用“CYC每日疗法”来诱导治疗。如使用免疫球蛋白冲击，其费用高昂！成本收益对比下不值得选择。
2，每月一次的CYC冲击治疗疗效明显不如MMF每日口服。
3，每日CYC的卵巢损伤、睾丸损伤相对突出。
三，膜性肾病表现的狼疮肾炎
膜性LN即属于ISN分类的V型狼疮肾炎。患者肾活检会显示出与特发性膜性肾病(membranous nephropathy, MN)非常相似的结果。这些结果包括：在光学显微镜下遍及所有肾小球基底膜(glomerular basement membrane, GBM)的弥漫性增厚；免疫荧光显微镜下IgG和C3染色沿GBM呈现弥漫性颗粒状；电子显微镜下GBM外侧有上皮下电子致密沉积物。
单纯的膜性LN预后相对较好，但很多时候合并有弥漫性或局灶性增生性改变，即III+V型狼疮肾炎，或者IV+V型狼疮肾炎。这样的LN疗效不佳。目前认为，V型狼疮肾炎往往有肾小球足细胞的损伤，而T细胞是重要参与者。而MMF作为抗代谢药物的对T细胞影响没那么大。相对而言钙调磷酸酶抑制剂对T细胞影响更大。虽然也有MMF治疗膜性肾病有效的研究报告。但无效的报告也很多。目前不清楚为什么有反差如此大的结果。
多数学者倾向于V型或者III+V、IV+V的首选钙调磷酸酶抑制剂（例如他克莫司Tacrolimus，TAC）或者CYC。由于同属与钙调磷酸酶抑制剂的环孢素慢性肾毒性明显，国内医生已经较少推荐环孢素作为选择项（中国人对环孢素的慢性肾毒性更明显）。
由于CYC的每月一次冲击更多偏抗代谢作用，所以面对有V型表现的LN不应该每月冲击治疗，每日口服等高密度给CYC是值得考虑的，然而每日予以CYC的副反应很突出！这时需要衡量疗效与副反应。
南京军区南京总医院偏好在IV+V时采用多靶点治疗，他们使用“MMF 0.75-1.0g/天+TAC 3.0-4.0mg/天”。有学者批评这个时候MMF不见得有益。但对于这样较为复杂且难治疗的LN，选择多靶点是可行的。
四，难治或耐药的狼疮肾炎
目前来看，真正难治性的LN是比较少的。往往是因为治疗不规范导致。比如，一些医生习惯根据临床表现来推测病理，然后估测性治疗。而RPGN则往往被医生低估为其它类型的狼疮肾炎，从而导致疗效不佳。因此，再次强调：没有肾脏病理指导的治疗很容易导致预后不佳！
其次，很容易忽视基础性治疗，比如：没有羟氯喹、没有ACEI、没有限制食盐摄入等。
但的确有部分LN病人存在规范治疗下疗效不佳的结果。比如，对于中国病人来说，采用CYC每月一次大剂量冲击是最常见的疗效不佳的选择方案。因此，我个人已不再采用这个方案治疗任何中国人狼疮肾炎。对于真正的难治性的LN，我首先会考虑采用CYC每日疗法。考虑到副反应会考虑免疫球蛋白冲击保驾护航，但会选择每月仅仅冲击一次，每次400mg/kg。同时积极的预防接种可以减少CYC导致的易感染风险。其次会考虑利妥昔单抗、TAC治疗。但利妥昔单抗、TAC治疗的长期副反应还不够清晰，仍需要进一步研究。
发表于 2020-6-3 16:28:28
