狼疮肾炎的维持与预防性治疗

湖南医声

	狼疮肾炎(lupus nephritis, LN)的治疗一般习惯分为两个阶段，即诱导缓解阶段、维持治疗阶段。在前篇文章里已经讨论了LN的诱导缓解治疗。今天我们讨论维持和预防性治疗。 一，诱导缓解后的维持性治疗 良好的诱导缓解是长期疗效的保证。那么什么时候算诱导缓解成功了呢？可惜的是，关于LN缓解的最佳定义尚未达成共识。虽然公认血肌酐降至正常、尿蛋白下降至正常是最佳目标。但这点在短期内只有少部分人能达到。而且考虑到肾小球损伤的可逆性较差，即便“狼疮免疫活动性损伤”停止，但尿蛋白仍可以继续存在。例如，有关药物诱发的膜性肾病患者的研究显示，达到蛋白尿消退的平均时间是停用致病药物后1年，而部分患者需要3年-----链球菌感染后肾小球肾炎的患者中也描述了类似的发现。也就是说，当“狼疮免疫损伤的活动性”停止，尿蛋白仍可能一定程度存在。为了降低尿蛋白而继续加大激素、免疫抑制剂等，则可能带来严重的药物副反应。所以，寻找一个合理的“狼疮免疫活动性”指标很重要。 目前，肾脏主流学界同意一项大型随机试验使用的标准。该标准把尿沉渣“每高倍视野内红细胞小于等于5个，每高倍视野内白细胞小于等于5个，试纸尿干化学检测血红素读数为0至1+，以及无红细胞管型”视为“免疫活动性停止指标”。虽然尿蛋白减少是免疫抑制治疗有效的重要指标，但尿蛋白量显著减少通常在尿沉渣活动性消退之后很久(即，很多个月后)才出现。所以，综合多个关于LN治疗头6个月后的尿蛋白量对长期预后影响的研究报告，目前倾向性建议： 1，尿蛋白定量降低至少一半且≤1.5g/d。 2，尿沉渣高倍视野内红细胞≤5个 3，尿沉渣隐血≤1+ 4，尿沉渣无红细胞管型 5，血肌酐正常，或者血肌酐开始下降 考虑泌尿系感染风险可能带来的误导，因此上述指标必须是排除了尿感的前提下。如能同时达到上述目标可以视为诱导缓解治疗有效。如未能在6个月内达到上述目标，应该检讨诱导缓解的方案。 在达到上述缓解目标后，进一步降低尿蛋白、控制血压等仍是我们维持治疗时的目标。那维持治疗时我们选择什么样的免疫抑制剂呢？众所周知环磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）的每日口服疗法副反应较大，尤其容易导致感染、性腺损伤。因此维持治疗时一般不建议继续CYC每日治疗。剩下的主要免疫抑制剂有吗替麦考酚酯（Mycophenolate mofetil，MMF）、硫唑嘌呤、钙调磷酸酶抑制剂（他克莫司、环孢素）。由于钙调磷酸酶抑制剂长期使用后有一定肾毒性，因此维持治疗时一般在MMF、硫唑嘌呤里做出选择。 综合3项比较硫唑嘌呤与MMF的维持治疗价值试验：虽然在死亡或ESRD风险方面差异无统计学意义，但MMF治疗的肾脏复发率显著更低(16.4% vs 30.2%)。两种药物的不良反应发生率相近。总之，与硫唑嘌呤相比，MMF可以减少复发风险且不增加不良反应。因此目前主流选择的维持治疗药物是MMF。 维持治疗时尿蛋白的目标不再是≤1.5g/d，其长期目标应该是≤0.5g/d（最优1年内达标）。当然，如果能更低则更好。很可惜的是，即便是目前最优的MMF维持治疗，仍有一定比例复发（见上数据）。复发后往往会加大激素用量等方式来实现再达标。但这样的反复对肾脏不利，而且激素用量的反弹也增加了远期不良反应（参考《漫谈系统性红斑狼疮治疗（3）：激素的合理使用》）。因此如何减少复发则是一个很关键的目标。由于欧美国白人的LN相对少且轻，所以这时参考国内试验和经验更为重要： 1，重视羟氯喹的维持治疗价值。羟氯喹相对温和，对于重症狼疮的治疗并不能短期内见到明显效果。但其减少长期复发反弹的价值被多个试验证实。因此依据每天每公斤5mg的维持剂量是非常必要的。 2，不要同时减量激素和免疫抑制剂。MMF见效较慢，一般需要3到6个月，所以采用如下策略： A，采用MMF诱导缓解治疗后，激素减量到隔天15mg泼尼松前仍应维持MMF的诱导缓解剂量（1.5g到2.0g每天）。当激素减量到隔天15mg后，可以试着将MMF减量到（0.5到1.0g每天）。 B，如果采用CYC诱导缓解后，改MMF维持时建议剂量仍是2.0g每天，此后减量激素不减量MMF！迟到激素减量到隔天15mg后开始减量MMF。 C，考虑副反应对比，减量激素的速度可以较快，但减量MMF时应该偏慢。 高剂量的MMF带来的感染风险。因此较快减量激素、做好预防接种，必要时予以免疫球蛋白保驾护航都是值得考虑的。 3，监测补体、ds-DNA抗体、C1q抗体、尿沉渣和尿蛋白定量。如果有波动采用如下策略：A，将MMF剂量加到到诱导剂量（1.5g到2.0g每天）。平常的每天激素剂量不回头，采用每月较大剂量治疗一次。 B，可以考虑联合他克莫司维持治疗。建议从最低剂量1mg每天开始。平常的每天激素剂量不回头，采用每月较大剂量治疗一次。这点参考了南京军区南京总医院的多靶点策略。 C，可以考虑改为CYC每天疗法。但剂量建议偏低到50mg每天。考虑易感染副反应，强烈建议预防接种、免疫球蛋白保驾护航。 D，采用非主流策略。下文将适当介绍非主流治疗策略，请注意非主流策略更多偏个人经验而没有足够的证据支持，因此仅供参考。强烈建议除有丰富经验的专科医生评估，否则不应考虑非主流策略。 非主流策略： 1，联合甲氨蝶呤。 血液病专家在骨髓/造血干细胞移植时面对“移植物抗宿主病”的标准预防和治疗措施是：“甲氨蝶呤+钙调磷酸酶抑制剂”。考虑到钙调磷酸酶抑制剂的长期肾毒性，采用低剂量甲氨蝶呤联合MMF也是选择之一。世界顶级血液病移植中心的北大人民医院很推崇甲氨蝶呤的“移植物抗宿主”治疗价值，考虑到血液病移植跟sle存在病理生理学相似性，国内也有在狼疮治疗时“甲氨蝶呤+MMF”联合治疗的临床实验，初步结果是肯定的。 甲氨蝶呤是系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）所致骨骼肌肉痛时的国际医学界主流的标准药物选择。这点参考了类风湿关节炎治疗的经验。实际上较轻的SLE病人而言，国内以上海仁济的陈顺乐教授、广州中山附一的杨岫岩教授的个人经验都选择甲氨蝶呤联合羟氯喹治疗。而不是国外医生的喜好硫唑嘌呤。这点可能是基于硫唑嘌呤的中国人疗效不佳（似乎亚洲人都如此，因为日本的经验就如此）。由于MMF跟硫唑嘌呤同属于干扰核苷酸代谢的药物，这两个药物从药理学基础上不存在联合基础。但甲氨蝶呤治疗风湿病的药理跟MMF截然不同。因此药理学基础来说就可以联合使用。 必须提醒的是，在2010年起国际学术界的共识是不提倡甲氨蝶呤口服。其原因是甲氨蝶呤不是前体药物，不需要到肝脏转化为有药理活性的分子来治疗疾病。而口服必然先到肝脏而损害肝脏。所以甲氨蝶呤的最佳方案是皮下注射等。 我个人经验是：为减少激素用量，在病人肝肾功能正常的前提下，采用非口服方式甲氨蝶呤跟MMF联合是可以尝试的。希望未来有较大规模、严格的双盲对照试验来验证这方法。 2，CYC联合MMF 的确有不少中国风湿科医生做过这方面的临床试验，初步结果是认可的。但由于存在明显的易感染风险，我倾向于不普遍推荐该方案。 二，狼疮肾炎的预防性治疗 几乎所有的SLE都可能演变为LN。诊断为SLE的患者中最终可能有高达75%的患者会出现肾脏损伤。这还没有包括那些隐匿性的LN。因此一旦诊断SLE就应该考虑病人未来进展为LN的可能。很可惜的是并没有前瞻性对照研究来明确LN风险。因此更多是依靠经验来判断LN风险。 1，抗核抗体滴度高 虽然抗核抗体滴度高不代表当下疾病更严重。但多数学者的经验认为高滴度往往预示未来的严重度偏高。自然来说，如果当即没有LN，那么未来进展为LN的可能性偏高。 2，ds-DNA、C1q抗体、C3抗体高 LN主要是免疫复合物损伤肾脏，这包括： A, 抗双链DNA抗体(即抗dsDNA或抗DNA)攻击肾小球，并与其他抗体（例如Sm、SSB、SSA)、补体结合起来损伤肾脏。 B，抗C1q抗体与补体C1q结合后形成复合物后损伤肾脏。 C，补体C3的自身抗体可能参与了LN 对于相对高风险的SLE病人采用超越当下疾病活动度和严重度的治疗策略是合理的。哪怕当时患者并没有明显的肾脏损伤、神经损伤等脏器受损证据。必须提醒的是，这策略并没有前瞻性临床对照试验证实，但多数专家的个人经验会倾向这样的选择。我个人认同这个策略。具体治疗实际上可以参考LN的维持治疗策略。落实到药物选择上，更高剂量的羟氯喹是肯定的。如果当时还没明显的蛋白尿，我参照陈顺乐教授、杨岫岩教授的经验采用“激素+羟氯喹+甲氨蝶呤”的策略。如果有蛋白尿但还没到需要肾脏活检程度，那我会使用MMF。总之，其治疗目标不是针对当下的疾病严重度，而是针对预估性严重度治疗。 本篇文章大量的阐述个人经验，这可能受限于SLE发病率偏低，而重症SLE时很难做严格的对照研究有关。在推荐个人经验时，读者务必清楚了解其可靠性仍值得怀疑。虽然这些经验是很多专家多年心血、积累大量病例的基础上，但没有严格对照试验验证就永远是个人经验而不是可靠证据。希望未来有更值得信赖的临床证据支持我们的LN治疗。