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[病理知识] 探讨狼疮标准

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发表于 2020-6-3 16:51:10 | 显示全部楼层 |阅读模式
我记得当年还在医学院读书的时候,最头痛的就是背诵各种「诊断标准」。而《内科学》里背诵最多的章节就是风湿病学:类风湿关节炎有标准、红斑狼疮有标准、各个血管炎都有标准。相信今天还有很多年轻学子们被这些标准折磨中……不过,今天作为风湿科专科医生的我已经不去记忆那些标准了。
伟大的William Osler最早提出了系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus, SLE)这一术语。但当时还没有认识到抗核抗体。迟到1948年Mayo诊所的Hargraves、Richmond及Morton发现了狼疮细胞(LE)。随即不久诞生了SLE的第一个诊断标准建议。不过当年更多是一个参考建议,并没有得到广泛认可。
但自1948年后,由于发现抗核抗体,被诊断为SLE的病人数量显著增加。糖皮质激素、环磷酰胺也先后引入到红斑狼疮病人的治疗中来。当时的医学临床专家急需要明确一个标准,即用来调查红斑狼疮病人数量时,即什么样的病人才算是狼疮?同时也面临一个问题,在做临床药物有效性验证时,应该让什么样的人被列入“红斑狼疮病人”这个被试验对象呢?于是在1971年,大家达成了一个相对共识。
这个标准被广泛验证后,于1982年被重新修改。
两相对照,我们发现去掉了脱发和 Raynaud(雷诺)现象。同时明确定义了什么叫关节炎,并引入了抗体检测的新进展。
我们可以发现,中国标准跟美国还有很多不同。不得不说,当年的中国医学专家们还是蛮有勇气和实干精神。今天的中国医学专家除了跟在美国等国际标准后亦步亦趋外,并没有很多原创勇气。

比如,至今中国红斑狼疮的全国流行病学调查都没有,现在向国际宣称的中国狼疮病人发病率还是沿用1980年代初上海专家的调查结果。这么多年过去了,全国性的狼疮发病率调查都还没有过。不得不说是一种悲哀……
有些扯远了呀,回头来看,如此纷繁复杂的标准,我们到底遵循哪一个呢?这些标准出台的理据是什么呢?为什么要变来变去呢?
要回答这个问题就必须明白:红斑狼疮到底是一个什么样的疾病。也要了解到医学对红斑狼疮的认识也是一个逐步清晰的过程。
第二次世界大战后,美国社会经济繁荣发展,科学技术飞速进步,并全面深刻得改变着整个美国和世界。
1948年Mayo诊所的Hargraves、Richmond及Morton发现狼疮细胞,并把它引入到狼疮疾病的诊断参考标准中去。很快医学专家们认识到是因为病人存在一种血浆因子导致细胞坏死而形成狼疮细胞,不过当年并不能直接并可靠的检测这个血浆因子,而只能检测狼疮细胞。即便如此,狼疮细胞检测也并不方便。
1956年,以「临床症状特征+狼疮细胞」为参考标准,美国纽约的系统性红斑狼疮病人数约为10万自4.14。而1957年Holman和Kunkel发明了用免疫荧光技术相对方便可靠的监测出针对细胞核的自身抗体,并证明是血浆里的这种抗体导致了狼疮细胞。这个技术因为操作相对容易而很快得到推广。根据这一新方法的推广,1965年美国纽约统计的狼疮病人数到了10万之13.44个。很显然,回顾这种发病人数的差异的原因:方便可靠的自身抗体检测方法是其根本因素。
就如上一篇文章《依靠什么来区分男孩和男人?----探讨红斑狼疮标准(上)!》所述,1971年美国ARA建立起系统性红斑狼疮的分类标准。但在当年,的确有一定比例患者满足狼疮诊断标准,而通过间接免疫荧光(immunofluorescence, IF)染色检测ANA持续阴性。这也是当年狼疮细胞仍保留在1971年标准的原因。1980年代发现问题的关键是间接免疫荧光检测选择的底物是小鼠组织,改用人喉表皮样癌细胞系(human epidermoid carcinoma cell line, HEp-2)细胞作为底物,这样的抗核抗体阴性结果就被改写为抗体阳性了。
恰恰是因为抗核抗体检查的改进,1971年的狼疮标准在1982年第一次修改后,在1997年再次被改写,这一次彻底放弃了「狼疮细胞」。
然而,如果这个病人只有「Ro/SSA系抗体」阳性呢?若使用传统的人上皮细胞系-2(human epithelial cell line-2, HEp-2)细胞底物进行检测仍可能出现假阴性ANA试验结果,因为Ro60在细胞准备阶段可能失去免疫活性,而且Ro52是细胞质内而非细胞核内的自身抗原。采用改良的HEp-2细胞底物(“HEp-2000”),能使间接免疫荧光法检出抗Ro60抗体的能力大大提高,因为它是利用编码Ro-60的cDNA转染使这种蛋白质在10%-20%的细胞内过度表达。
如果临床医生不清楚抗核抗体检测的底物是什么新的HEp-2,还是传统的HEp-2。可以考虑固相检测法来检测「Ro/SSA系抗体」。固相法包括酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)或抗原包被荧光微球和基于流式细胞计的检测法。必须提醒的是,固相检测法的高敏感性以降低自身免疫性疾病诊断的特异性为代价。因此医生应该谨慎看待这些方法带来的阳性结论。
在今天,我们如果不考虑检测方法的误差,那么就不存在抗核抗体阴性的红斑狼疮病人。这是因为我们认为,红斑狼疮是一个致病性自身抗体相关的一类疾病。无抗体则无红斑狼疮-----当然,有抗体未必是红斑狼疮。
在《是治疗红斑狼疮,还是治疗抗核抗体?》提到的那样:对健康者做抗核抗体检测,以1:40的稀释度检测有32%的血清为阳性,以1:160的稀释度则有5%的血清为阳性。红斑狼疮患者往往是3-5年的抗核抗体阳性后才出现临床症状并被诊断红斑狼疮。那么问题出来了,如果病人有一定症状:
雷诺现象(Raynaud phenomenon, RP)、
炎症性多发性关节炎,但不满足ACR针对类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)的诊断标准、
非特异性皮疹,与明确的风湿性疾病的皮肤表现类似,但又不够典型肯定,也不能找到其他特定原因。
但同时有抗核抗体低滴度阳性呢?对于病人、医生来说,我们将给病人戴一个什么帽子呢?现在很多临床医生会谨慎的考虑后给予一个Undifferentiated systemic rheumatic (未分化系统性风湿病),既往也习惯称作Undifferentiated connective tissue diseases,UCTD(未分化结缔组织病)。
我们必须明白的是,在有全身性症状的风湿性疾病患者中多达25%无法明确诊断。而且,这些患者中的大多数在5-10年的随访期间仍将无法得到诊断。也就是,很多人甚至终其一生仍会是一个Undifferentiated (待确定)状态。
这种Undifferentiated 的病人会疼痛、会难受、甚至也可能因为血管受损而带来心脑血管疾病高危而缩短预期寿命。医生应该如何去面对呢?如果病人的一系列症状排除了继发与病毒(参考《病毒、关节炎与红斑狼疮(上)》、《病毒、关节炎与红斑狼疮(下)》)、排除继发与肿瘤等,面对这样的有症状、有检验提示的病人,哪怕他不符合我们所谓的「疾病分类标准」,你就不管了吗?
就如文章标题所述《是男人,还是男孩》,作为医生和病人,你为什么一定强行区分他是男人还是男孩呢?哪怕这个病还很幼稚,还达不到你心目中的诊断标准,但它有了标准里该有的一系列要素:有症状、有化验异常、不可用其他疾病解释,那你为什么不就告诉他:你就是一个男人!?
疾病并无所谓的诊断标准,只有诊断的分类标准。临床专家们建立这些标准的目的是方便临床疾病调查需要,是为了满足临床实验的「可比性对照」而建立标准。用《凯利风湿病学》 (第7版)里的原话:这些标准并不适合临床医生具体的用来针对某个病人做出诊断。临床风湿病专家们不会用标准诊断一个病人,而会这样思考:如果排除了其他可能,只有这个诊断能解释这个疾病的时候,哪怕不符合标准,我也会给这样的诊断。剩下的是,我们应该如何治疗而已。
当然肯定存在一些朋友会较真。你既然认为不符合标准,为什么又诊断红斑狼疮呢?为了避免这种思维的紊乱,所以我们从符合实际情况的角度出发,定义了Undifferentiated systemic rheumatic (未分化系统性风湿病)。从而区分了什么叫“男孩”,什么叫“男人”。



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