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[病理知识] 一种容易忽视的风湿病:遗传性血色病

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发表于 2020-6-4 10:32:57 | 显示全部楼层 |阅读模式
遗传性血色病(hereditary hemochromatosis, HH)病人有较高比例的骨骼肌肉症状。因此,经典的风湿病学教科书都有专门章节讨论。不过,由于中国遗传性血色病的患病率偏低,所以国内风湿科医生普遍对HH陌生。

一,历史渊源

1880 年代,医生们报道了一系列独特的糖尿病病人,他们的肤色呈现青铜色,习惯称为「青铜色糖尿病」(bronze diabetes)。还有一些病人肝硬化死后解剖显示:肝脏呈现色素沉积改变,被命名为「色素性肝硬化」(pigmented cirrhosis)。

1889 年,von Recklinghausen 第一个把该病命名为「血色病」(Hemochromatosis)。

1935 年,Sheldon 对血色病的临床表现有了全面阐述,并首次提出了遗传性血色病的家族模型。Sheldon 还前瞻性的指出,血色病是一种代谢异常疾病。有意思的是,Sheldon 在他的相关文章里并没有提到血色病的关节病变。但他却详细描述了病人的关节滑膜有大量含铁血黄素的沉积、软骨有过量铁元素。

1955 年,Finch 等证实遗传性血色病病人是在正常饮食下出现了铁吸收异常。

1964 年,Schumache 第一次描述了血色病病人的关节病变。后续研究证实,虚弱、关节病变是导致血色病病人生活质量严重下降的主要因素。自此,血色病病人的关节病变开始被医学界重视。

1972 年,医学科学界确定铁蛋白可以用来反映铁储积情况。于是血色病有了相对可靠的检验指标

1975 年,Simon 和他的同事遗传性血色素疾病的基因位于 6 号染色体。

……

在今天,医学界已经发现了很多跟血色病有关的基因,大大改变了血色病诊疗的面貌。

二,铁代谢的简述

成人体内大概平均每人有 3-4 g 铁。大部分位于血红蛋白中。其余部位是肌红蛋白、细胞色素、铁蛋白、含铁血黄素。人体相对容易吸收动物蛋白质里的铁元素。而维生素 C 利于铁吸收,但植物性食物里的鞣酸、麸皮和肌醇六磷酸(植酸)则不利于铁吸收。

那么铁是如何离开人体的呢?铁元素通过汗液、脱落的皮肤细胞和胃肠道正常丢失,速度约为 1 mg/d。绝经前的成年女性因月经会额外丢失 0.5-1.0 mg/d。目前有一个假说:认为肾脏存在对铁元素的重吸收机制。如能人为限制肾脏重吸收,则可能通过肾脏排泄铁元素。

铁元素的胃肠道吸收、铁元素的利用(主要是合成血色素)、铁的转运、铁的储积、铁的排泄都收到精密的调节。尽管铁的吸收的具体调节机制不够明确。但可明确铁调素(Hepcidin)、铁调素调节蛋白(Hemojuvelin)处于铁代谢调节的中心。

而膜铁转运蛋白(Ferroportin)则是铁元素的主要承载蛋白。它承载铁元素在体内四处奔波:从肠上皮细胞吸收的铁运输至血循环、巨噬细胞将受损红细胞中的铁回收运输至血循环、铁从母体运输至胎儿……
三,遗传性血色病(HH)的基因突变与表型
遗传性血色病(HH)通过基因突变而导致铁代谢发生异常改变,从而引发铁元素在体内的异常蓄积。根据 HH 的基因突变类型可以大体分为:
  • I 型 HH;主要是 C282Y 纯合子突变。少数是 H63D 和 S65C 基因突变。
  • IIA 型 HH;铁调素调节蛋白(HJV)相关基因突变。
  • IIB 型 HH;编码铁调素的基因 (HAMP) 存在功能缺失性突变。
  • III 型 HH;编码转铁蛋白受体 2 的基因突变
  • IV 型 HH;编码膜铁转运蛋白突变。

在欧美,I 型 HH 是主流。尤其以 C282Y 纯合子突变最为常见。来自美国的研究证实:不同族裔的 C282Y 纯合子突变的比率如下:

  • 白种人-0.44%
  • 美国印第安人-0.11%
  • 西班牙裔-0.027%
  • 黑种人-0.014%
  • 太平洋岛民-0.012%
  • 亚洲裔-0.00004%

跟美国的亚裔数据类似,中国的 I 型 HH 并不常见。哪怕是 I 型 HH 也是以 H63D 基因突变为主,中国罕见 C282Y 突变。来自中国北京友谊医院肝病中心的研究发现:HJV 基因突变的 II 型 HH 很可能是中国主流。
四,遗传性血色病(HH)的临床特征

随着对遗传性血色病(HH)基因认识深入,在欧美 HH 已不再认为是罕见疾病。所以欧美所有慢性肝病患者、肝癌患者都要筛查血色病可能。然而,在中国 HH 的患病率明显偏低。所以仍建议根据症状特征来检查 HH。那么 HH 有什么样的临床表现呢?

  • 慢性肝病、肝硬化甚至肝癌;
  • 糖尿病
  • 关节病
  • 心肌病、冠心病
  • 垂体功能减退:男性阳痿和性欲下降、甲状腺疾病
  • 疲乏和嗜睡
  • 皮肤色素沉着过度
  • 对特定病原体易感染:创伤弧菌、李斯特菌、耶尔森菌
我们这次讨论的重点是 HH 患者的风湿病症状。HH 病友的异常铁沉积导致滑膜组织呈现棕色。从而引发了大量病理现象。然而,清除铁蓄积对 HH 患者风湿病症状的改善收益甚微。
(1)最常见手部小关节弯曲时的刺痛。特别是第 2 和第 3 掌指 (metacarpophalangeal, MCP) 关节。可逐渐进展至侵犯大关节,特别是髋、膝和肩关节。
(2)模拟类风湿关节炎。两侧掌指关节破坏,可出现掌指关节屈曲受限。甚至也可以极似类风湿的急性发作。
(3)继发 CPPD。HH 易诱发 CPPD。有 CPPD 的骨钙质沉积。类似类风湿关节炎急性发作的很可能是 CPPD 所致。虽然 HH 患者的手 X 光跟 CPPD 类似,但有掌骨头桡侧可见独特的钩状骨赘、掌指关节狭窄等特征。
(4)明显骨质疏松。HH 可以导致跟平常人性别、年龄不符的显著骨质疏松。

五,治疗

HH 治疗的核心是去除铁,常规用放血疗法。但放血对 HH 的风湿症状改善甚微。HH 病人的风湿症状主要用秋水仙碱、局部注射糖皮质激素等治疗。白介素-1 拮抗剂也可改善 HH 患者的风湿症状,但需要较长疗程。


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