系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus，sle) 是一种全身多脏器损伤的自身免疫性炎症性疾病。它常常累及肾脏，带来狼疮肾炎（lupus nephritis ，LN）。 狼疮肾炎（LN）的预后跟肾脏活检表现有很强的关联。根据目前的肾脏病理分类原则，LN 被归入免疫复合物相关肾炎。大体上可以分为 6 个类型，即：
（1）轻微系膜性 LN(Ⅰ型)；
（2）系膜增生性 LN(Ⅱ型)；
（3）局灶增生性 LN(Ⅲ型)；
（4）弥漫增生性 LN(Ⅳ型)；
（5）膜性 LN(Ⅴ型)；
（6）严重硬化性 LN(Ⅵ型)。
然而，实际上根据此分类还不足以全面描述 LN 的病理表现。比如：①肾小管间质性病变；②肾血管病变；③肾小球足细胞病变；④存在膜性LN跟其他类型共存的情况。除此以外，组织学上的急慢性改变也对预后、治疗有重要提示。
其中膜性LN较为特殊。一般认为，尿蛋白量较多时，肾炎患者会较快进入尿毒症。但同样大量的蛋白尿，膜性肾病则较少进入尿毒症。因此，膜性肾病并不积极使用激素治疗。
单纯膜性LN跟其他膜性肾病类似。其整体预后相对好些，也不主张积极用激素治疗。而我们今天就讨论这个相对特殊的狼疮肾炎。
一，膜性 LN 与其他膜性肾病除 SLE 的骨骼肌肉痛、皮疹等全身表现外，膜性 LN 肾脏通常表现为大量蛋白尿。相对其他病理类型，膜性 LN 起病相对缓慢、隐匿，且更易带来低蛋白血症。
部分膜性 LN 的其他脏器表现不明显。这导致易误诊为原发性膜性肾病。了解原发性膜性肾病跟膜性 LN 的病理特征则可减少误诊。
跟其他膜性肾病一样的组织病理特征：
（1）光镜表现：所有肾小球均出现毛细血管壁弥漫性增厚，但没有显著的细胞过多。不过很早期，肾小球在光镜下可能看上去完全正常。随着疾病进展到后期，可出现肾小球慢性硬化和肾小管间质改变。
（2）免疫荧光：可见沿肾小球基底膜的弥漫性颗粒状 IgG 和 C3 染色。
（3）电子显微镜：刚起病时，上皮下电子致密物沉积在肾小球基底膜外表面；上覆的足细胞足突消失。此后，肾小球基底膜增厚扩张，沉积的电子致密物被融合进基底膜内。
膜性 LN 跟其他膜性肾病的区别点：
（1）原发性膜性肾病患者的血清里往往有磷脂酶 A2 受体（Phospholipase A2 receptor，PLA2AR）的自身抗体。而且抗 PLA2R 抗体的滴度跟疾病的严重度相关。肾小球免疫病理也可以看到抗 PLA2R 抗体沉积。另一小部分为 1 型血小板反应蛋白 7A 域（THSD7A）抗体阳性。
（2）肾小球内皮细胞中存在网管状结构则强烈提示膜性 LN，而不是原发性膜性肾病。
（3）肾小球外，肾小管基底膜免疫荧光 IgG 染色提示膜性 LN。但原发性膜性肾病很罕见有肾小管免疫荧光染色阳性。
（4）原发性膜性肾病的免疫病理为：上皮下免疫荧光染色显示免疫沉积物主要是 IgG 和 C3。膜性 LN 的表现则同时还有：IgA、IgM、C1q；即「满堂亮」模式。
（5）原发性膜性肾病有肾小球基底膜免疫荧光 IgG 染色阳性。但它主要是 IgG4。膜性 LN 则主要为 IgG1、IgG3。
（6）膜性 LN 还可跟其他类型 LN 共存。这就会同时有其他病理类型。
二，单纯膜性 LN 的流行情况、预后目前研究发现 10%-20% 的 LN 患者为单纯膜性 LN。
同样偏高的尿蛋白量，跟增生性 LN 比较，「单纯膜性 LN」的预后要好得多。有单纯膜性 LN 的研究显示，其 10 年肾存活率为 72%-98%；一旦「合并增生性 LN」，肾脏预后就明显变差。
不过要注意：随时间推移，原先「单纯膜性 LN」在后来会「合并增生性 LN」。如时间跨度为 10 年，其转变的可能性高达 35%。
这些事实告诫我们：LN 病人应积极肾脏活检。尤其是病情偏重、或者病情恶化时。没有肾脏活检指导，LN 病人的经验性治疗未必恰当。
比如，给「单纯膜性 LN」病人过度治疗而增加副反应。对「膜性+增生性 LN」的治疗不积极，导致预后不良。
三，单纯膜性 LN 的合理化治疗原发性膜性肾病会这样做危险分层：
- 低风险：6 个月的随访期间，蛋白尿持续低于 4 g/d 且肌酐清除率维持正常。
- 中风险：蛋白尿为 4-8 g/d 并持续 6 个月以上。
- 高风险：（1）蛋白尿大于 8 g/d 并持续 3 个月；（2）初始时，血清肌酐清除率明显下降；（3）观察的 3 个月内出现血清肌酐清除率显著下降。
低风险人群 5 年内出现肾功能不全风险低于 8%。有相当比例会自愈。所以，通常对「低风险膜性肾病」不予以激素、免疫抑制剂治疗。而是每 3 个月检测尿蛋白量、血清肌酐等。但可予以 ACEI、或者 ARB 降低尿蛋白量。同时应确保合理血压、血脂等。对「高、中风险」予以激素+免疫抑制剂治疗。因为此时治疗的收益大于治疗副反应。
「单纯膜性 LN」要比「原发性膜性肾病」更危险。一方面是狼疮本身的多脏器损伤，另一方面「单纯膜性 LN」可能会转变（见上述预后部分）。而且「单纯膜性 LN」是不会自愈的。
基于此，笔者通常采用如下策略治疗单纯膜性 LN。
（1）所有病人都应口服足量羟氯喹、ACEI/ARB 治疗。除非有相关药物禁忌症。
（2）是否使用激素、免疫抑制剂？应首先考虑非肾脏的病情。比如是否有高热、全身骨骼肌肉疼痛等。如有则应积极使用激素、免疫抑制剂。
（3）积极控制血压、血脂；必要时需抗凝治疗。
如 SLE 的其他脏器损伤不严重，单纯膜性 LN 该如何使用激素、免疫抑制剂呢？
（1）如尿蛋白量 ≥ 3.5 g/天。跟其他狼疮肾炎一样激素冲击 3-5 天后，（也有建议不用激素冲击）改每天口服激素 0.5 mg/kg 治疗，并优先联合吗替麦考酚酯治疗。
（2）如尿蛋白量＜3.5 g/天，但 ≥ 1 g/天。则每天口服激素 0.5 mg/kg 治疗。暂不考虑联合免疫抑制剂。这主要是经验显示：尿蛋白量偏多时，其他脏器「潜在损伤」也相对严重。而不是基于保护肾脏的需要。
（3）如尿蛋白量＜1 g/天。不用激素、免疫抑制剂。除非有其他脏器明显损伤。
上述治疗持续 2 到 3 个月后评估病情。如尿蛋白量低于 1 g/天，或者尿蛋白量下降超 50%。则可以规律减量激素。
上述治疗 2 到 3 个月后，尿蛋白量没有下降超 50% 且还高于 1 g/天，则考虑利妥昔单抗治疗。
既往曾优先考虑使用环孢素、他克莫司来治疗膜性肾病。但是，环孢素等有慢性肾毒性，增加心脑血管疾病远期风险。从长远来看，这不是好的选择。
今年 7 月，NEJM 上发表了《Rituximab or Cyclosporine in the Treatment of Membranous Nephropathy》。研究显示，治疗原发性膜性肾病时，利妥昔单抗显著优于环孢素。利妥昔单抗很可能成为原发性膜性肾病（中、高危病人）的标准治疗方案。
综合目前已有的多个研究，单纯膜性 LN 病人也应更积极使用利妥昔单抗治疗。而不是选择环孢素、他克莫司。
发表于 2020-6-4 14:10:05
