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[病理知识] 一文读懂系统性红斑狼疮的最新诊断分类标准

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发表于 2020-6-4 14:28:04 | 显示全部楼层 |阅读模式
系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus, sle) 是一个经典的自身免疫性疾病。该病以复杂、多变而著称。如何尽早诊断,避免误诊就成为重要挑战。为了协助医生们更好的诊断 SLE 病人,各个协会不定期推出 SLE 的诊断分类标准。临近 2019 年年末,美国风湿病学会(ACR)和欧洲抗风湿联盟(EULAR)推出了最新版的 SLE 分类标准。
实际上,该标准在 2017 年就已经公诸于世。经 2 年的验证,ACR 和 EULAR 认为该标准的敏感性、特异性都较为满意。故此次为正式认可推出。
仔细看新标准,我们可以发现它把抗核抗体 (antinuclear antibodies, ANA) 阳性提到很高的地位。凡是 ANA 阴性则不考虑 SLE 的诊断可能性。而且,还明确要求采用人喉表皮样癌细胞系 (human epidermoid carcinoma cell line, HEp-2) 细胞作为底物前提下的间接免疫荧光法检验。如稀释度为 1:80 时阳性,则为 ANA 阳性。
一,检验误差导致的假阴性
那么问题出来了:存不存在抗核抗体 (ANA) 阴性的 SLE?
答案很明确:不存在。不过,这是有条件的。
20 世纪 70 年代,约 5% 的 SLE 患者采用间接免疫荧光法检查时显示 ANA 阴性。后来研究发现,这些 ANA 阴性的原因是采用啮齿类动物的组织、灵长类动物肝细胞作为底物。如采用 HEp-2 细胞做底物,这类病人大多不再是 ANA 阴性。
但是,一些自身抗原在 HEp-2 细胞底物中可能不存在。
例如,诊断 SLE 和干燥综合征的 Ro/SSA 抗原。已知 Ro/SSA 抗原分为两个部分。分别是位于细胞核和核仁的分子量为 60kD 的 Ro60 抗原(蛋白)。以及位于细胞质内的分子量为 52kD 的 Ro52 抗原(蛋白)。
但是,Ro60 在细胞准备阶段可能失去免疫活性,而 Ro52 是细胞质内而非细胞核内的自身抗原。因此,如果病人血清里只有抗 Ro60 抗体就容易出现 ANA 阴性---采用 HEp-2 细胞做底物的间接免疫荧光法测试时。
为了避免这样的差错,采用编码 Ro-60 的 cDNA 转染,从而让人类喉表皮样癌细胞系更多表达 Ro60 抗原(蛋白)。这就是目前更普遍使用的「HEp-2000」底物。采用 HEp-2000 做底物,间接免疫荧光检测就不易漏诊 Ro60 抗体。
类似的是:使用 HEp-2 细胞作底物可能难以检测到抗核糖体 P 抗原抗体。
目前发现抗核糖体抗体靶点是位于核糖体 60S 亚基上的三种高度保守的磷酸化蛋白 (P 蛋白)。这三种 P 蛋白的分子量分别为 35kD、19kD 和 17kD,被分别命名为 P0、P1 和 P2。
虽然 HEp-2 细胞作底物可以测出该抗体,但漏诊情况相对多见。如把这些蛋白纯化、或者重组、以及人工合成肽链来做底物,其敏感性会明显增加。但这些方法的特异性相对差。
二,其他假阴性

除上述检验方法上的误差外。实际上还有三个情况可能会带来 ANA 假阴性。
1. 抗原抗体反应检验时的「勾体现象」
我们通常把抗原固定,加入病人稀释过病人血清。初步孵育后,清洗去除未黏附的免疫球蛋白和其他血清蛋白。再用结合了荧光素的抗人免疫球蛋白抗体孵育。当病人血清里的抗体跟抗原反应后,再粘附「结合了荧光素的抗体」,从而荧光显像------提示抗体阳性。
但该检验存在「勾体现象」。
即,病人血清稀释的倍数比较低的时候,血清里的抗体不能很好被显示。当稀释倍数加大后,抗体反而能够更好的被显示出来。但随着稀释倍数的进一步加大,抗体再次逐渐不能被显示。
由此可说明:「抗原-抗体」的结合需要恰当的浓度。如果浓度不适宜,无论是高还是低,我们都将看不到抗原抗体反应。
那么我们检测抗核抗体时需要同时做多个稀释倍数的检测,因为无法预测什么稀释倍数是恰当的。但临床工作时,很多医院为了节约成本采用固定的稀释度去检测,这种假阴性的结果不可信。
2. 疾病启动之初
北京协和医院曾报道过这样一病例。患者在临床上高度怀疑系统性红斑狼疮,但无论如何检测抗核抗体都是阴性。在使用激素治疗后,再次检验抗核抗体却高滴度的阳性。
可能的解释是:自身抗体跟自身抗原高度结合,血清里几乎无自身抗体存在。从而无法检测除出自身抗体。但当使用激素治疗后,自身抗原化程度下降,自身抗体从而全面暴露。
3. 疾病治疗相当时间后
很多明确诊断 SLE 的病人,经多年治疗病情稳定好转。复查 ANA 则转变为阴性。相信很多同仁都曾遇到过。
综合疾病启动之初的抗体阴性的情况。我们可以这样理解:SLE 是一个抗原抗体互动相关的疾病。自身的抗原化带来了自身抗体,最终驱动了疾病发生。
三,ANA 阳性就一定是 SLE?
那么,是不是说只要是有抗核抗体就会是 SLE 呢?
国际认可标准的 Hep-2 为底物,采用间接免疫荧光法测试,普通健康者的抗核抗体阳性率颇高。如血清稀释 40 倍,则约 30% 的阳性率;如血清稀释 160 倍,则 5% 的阳性率。但众所周知,哪怕 SLE 患病率偏高的中国人也只有 0.07%。也就是绝大部分抗核抗体阳性者并非狼疮病人。
对美国国防部血清库研究证实,从抗核抗体阳性到 SLE 发病的中位时间约 4 年。但抗核抗体阳性者仍只有少数转变为 SLE。是什么因素导致了这种转变?是遗传基因,环境因素(例如紫外线暴露、病毒感染),还是纯属坏运气?
目前还不能回答这个问题。
因此,医生在诊断 SLE 仍应基于临床症状、体征等,在排除了其他可能后,再考虑抗核抗体检验来协助我们诊断 SLE。
新的 SLE 分类标准为我们提供良好的诊断工具和思路。希望就此能更早更准确诊断出 SLE,改善病人的预后。

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