随着科技的进步，我们对系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus, sle) 的理解越来越深刻（参考《一文读懂系统性红斑狼疮的最新诊断分类标准》、《从 2017 年 SLE 新标准来说说 SLE 认识演变史》）。伴随着理解的深入，我们的 SLE 治疗手段也在逐渐演化进步，并持续改善 SLE 病人的结局。 一，糖皮质激素时代1944 年美国 Mayo 诊所的内科医生 Philip S.Hench 第一次用激素治疗类风湿关节炎。激素可以迅速缓解类风湿关节炎的各种症状，效果堪称神奇，于是很快被用于治疗系统性红斑狼疮。它对发热、皮疹、乃至肾脏损伤的疗效显著……因此，1950 年 Hench 跟 Mayo 诊所的 2 位同事获得诺贝尔医学奖。
然而激素的副反应很快被发现：体重增加（向心性肥胖）、心血管病、消化溃疡、糖尿病、皮肤变薄、腹纹、月经紊乱、情绪波动、满月脸、水牛肩、高血压、肾功能不全、肌肉衰弱、骨质疏松、紫癜、伤口愈合慢。而且，大家很快发现激素的短期效果不错，但长远来看，对重症狼疮的改善是有限的。 二，环磷酰胺时代1997 年，Urowitz 撰文指出：1950 年代，系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus, SLE) 患者的 4 年存活率是 50%，而 1997 年时的存活率可到 85%。这很大程度上归功于环磷酰胺、硫唑嘌呤引入对狼疮的治疗。[1］
当年有志于骨髓移植的科学家们筛选出硫唑嘌呤。在最初实验时就经历了犬肾脏移植的验证。此后的运用也促进了人类肾移植的工作的开展。同时代跟硫唑嘌呤做对比的还有环磷酰胺。但环磷酰胺的副反应较大，很快在器官移植医学领域败退出去。
不过，在红斑狼疮治疗方面则不然。
为了比较环磷酰胺、硫唑嘌呤、激素这 3 个药物的效果，美国国立卫生研究院 (National Institutes of Health，NIH) 在 1969 年开展了一个针对狼疮肾炎且「尿蛋白定量 ≥ 1 g/天」的「跨度超 17 年研究」证实：环磷酰胺超过了所有其他药物！[2］[3］
当时结果是：
1. 单独用激素的病人在 10 年后超 50% 有尿毒症，而 15 年后 80% 是尿毒症。
2. 对比的是 15 年后「激素+硫唑嘌呤」的有 40% 为尿毒症,
3. 用「激素+环磷酰胺」的仅仅 10% 为尿毒症。
这个研究证实，在最开始治疗的 1 年内，单用激素的疗效跟其他没有明显区别。而第 2 年后开始，单独用激素的疗效开始显著差于其他组。主要表现是血肌酐翻倍率、尿蛋白控制效果有差距。在治疗 5 年后尿毒症发生率开始有明显区别。
虽然，「激素+硫唑嘌呤」组显著优于单独激素组。但却远远不如「激素+环磷酰胺」组。（关于环磷酰胺治疗狼疮可参看《环磷酰胺----斩杀红斑狼疮的上古神兵利器》）
三，吗替麦考酚酯与羟氯喹时代环磷酰胺 固然可以改善重症狼疮的长远结局。但它有突出的性腺损伤。比如带来卵巢早衰等。这让很多患者对它非常抗拒。
1997 年吗替麦考酚酯引入 SLE 治疗。（吗替麦考酚酯的详细讨论，可参看《红斑狼疮治疗的新王者之剑：霉酚酸酯》）。它在改善重症狼疮，尤其是狼疮肾炎方面的疗效几乎可以媲美环磷酰胺。而且还没有环磷酰胺的突出副反应-----损伤性腺。但它同样有不可忽视的「免疫抑制」副反应。
时代在呼唤一个副反应更少，长远疗效肯定的药物。于是，一个相对古老的药物------羟氯喹受到了更多重视。
一项针对已明显缓解的 SLE 病人的「预防复发研究」证明了羟氯喹的疗效 [4］。该研究采用随机双盲对照来评估羟氯喹的预防狼疮复发效果。研究表明安慰剂组的复发率是羟氯喹组的 2.5 倍！
为对比不同药物对狼疮的长期预后影响一些，前瞻性研究发现，羟氯喹的使用跟狼疮的长期死亡率、脏器不可逆损伤成反比。
除了这样高标准高质量临床对照研究外，综合多个研究的系统评估发现，羟氯喹可以让狼疮的活动度降低 50% 以上，并能明显降低狼疮复发风险，即便复发也能减轻狼疮复发严重度。[5］
正是因为这些药物的引入，让 SLE 的疗效有了更大的进步。到今天，国际上 SLE 患者的 5 年生存率超 90%，10 年生存率超 80%，20 年生存率超 70%。[6］
（详细内容可参看《神奇的治疗风湿病的良药：羟氯喹》）
四，生物制剂时代尽管 SLE 治疗较前有了革命性变化。但其预后仍不够理想----20 年的存活率只有 70%，且不少人出现了严重的各种并发症。比如，骨坏死、高血压、糖尿病、慢性肾病等等。
我们发现这些并发症、远期死亡率偏高的根源是两点：
尽管羟氯喹是一个较好的预防 SLE 病情反复的药物。但单独使用它并不能让 SLE 病情彻底压制而不复发反弹。联合激素的情况不少见。但激素带来太多问题。比如，高血压、血脂紊乱、骨坏死等等 [6］。因此如何在彻底控制狼疮病情的前提下，尽可能减少激素、甚至停激素是关键。
贝利尤单抗是一种人单克隆抗体，能抑制可溶形式的 B 细胞存活因子----即 B 淋巴细胞刺激因子 (B lymphocyte stimulator, BlyS)。已知：BLyS 水平在部分 SLE 患者体内升高，可能通过促进记忆 B 细胞形成和存活以及浆母细胞产生自身抗体，从而在狼疮的发病机制中发挥作用。贝利尤单抗通过抑制 BLyS 而达到控制狼疮病情的目的。
目前的研究发现，在「非肾脏受累的轻症 SLE 病人」身上，贝利尤单抗很好的控制狼疮病情，大幅度减少了 SLE 的严重复发。而且，其中-长期疗效喜人。
一项纳入 998 名患者的 6 年随访研究证实了其疗效 [7］。这些病人的平均病程 6.7 年，SELENA-SLEDAI 评分 8.2；分别接受 10 mg/kg 贝利尤单抗和 1 mg/kg 贝利尤单抗治疗，治疗时间达 6 年，并每年对贝利尤单抗治疗的器官损伤指数变化 (SDI) 和安全性进行评估：超过 85% 患者器官损伤无进展。其结果显著优于对照组。
一项纳入了中国 24 家、日本 16 家、韩国 9 家的东北亚 SLE 病人的随机双盲对照试验也证实了贝利优单抗的价值 [8］。该研究在 2011 年 5 月入选首例受试者，2015 年 9 月完成末例受试者访视；其结果是：SELENA-SLEDAI 评分与基线相比减少 ≥ 4 分且要求完全消除 ≥ 1 种疾病症状的情况显著优于对照组。并显著减少了激素使用剂量。严重复发概率降低了 50%！
总的来说，在「非肾脏受累的轻症 SLE 病人」身上，贝利优单抗显示了良好疗效。可以在控制狼疮病情的情况下减少激素使用量。虽然使用它也带来继发性的免疫力低下，增加感染风险。
但是，对于有肾脏受累的相对重症 SLE 病人身上，贝利优单抗的表现让人失望。初步的对照研究发现，它几乎不改变结局。
在重症狼疮，尤其是狼疮肾炎治疗方面，利妥昔单抗让人惊喜。比如，对于重症的膜性狼疮肾炎病人，利妥昔单抗可能是最优的选择 [11］。其他类型的狼疮肾炎，如常规治疗不佳，利妥昔单抗是可选的二线方案。（参考《一种不怎么需要激素治疗的红斑狼疮肾炎---膜性狼疮肾炎》、《红斑狼疮所致狼疮肾炎的初始治疗》）
五，展望未来系统性红斑狼疮治疗已经有了极大的历史性进步。但我们仍有很多未能解决。比如，激素带来的副反应该如何避免？羟氯喹、贝利尤单抗在轻症病人治疗方面可以让我们尽可能减少激素。但重症病人的初始治疗时仍依赖大剂量激素的诱导治疗。
但新的曙光已经出现-------针对补体 C5a 受体的小分子化合物：Avacopan。Avacopan 已经在 ANCA 相关性疾病治疗时展现出「替代大剂量激素」的强大短期效果 [12］。能否在 SLE 治疗方面一鸣惊人呢？
（参考《补体与系统性红斑狼疮-----无激素治疗狼疮的新契机？》）
另外，JAK 激酶抑制剂在治疗类风湿关节炎、儿童皮肌炎方面展现了良好前景，能否在 SLE 治疗方面给我们希望？
（参考《JAK 激酶抑制剂——红斑狼疮治疗的新希望》）
治疗糖尿病的钠-葡萄糖协同转运蛋白 2(sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2) 抑制剂则在肾脏、心血管保护方面让人惊叹。它很可能跳出糖尿病治疗的圈子，进入单纯的肾脏、心脏保护治疗领域。这让我们减少激素方面有了更全面的武器。
(参考《如何选择糖尿病治疗药物（下）》
发表于 2020-6-4 15:06:59
