当地时间13日中午，2018年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）大会在荷兰阿姆斯特丹举行，来自全球的风湿病学者齐刷刷出现在会场！
在2018年EULAR年会的第一场“WIN&HOT”专题中，来自意大利的Tincani教授对sle患者孕期管理方面的进展进行了全面介绍。 1.SLE患者的不良妊娠结局风险
2017年，EULAR发布了一项关于SLE和/或抗磷脂综合征女性健康、家庭计划、辅助生育、妊娠和绝经期管理的指南。该指南强调，SLE病情活动、狼疮肾炎和抗磷脂综合征等都是导致不良妊娠结局的重要风险因素。孕前筛查这些与不良妊娠结局相关的风险因素并进行相应的治疗（如，有活动性狼疮肾炎或狼疮肾炎史、抗磷脂抗体阳性或抗磷脂综合征）、孕期积极进行疾病活动度评价（包括肾功能、抗-dsDNA和血清C3/C4水平）和产科监测是获得良好妊娠结局的重要保证。
2017年发表的一项荟萃分析结果显示（共包括3395名SLE孕妇和326383例非SLE孕妇），SLE疾病本身对母亲和胎儿均有影响，SLE患者中先兆子痫（PE）、自然流产，早产和小于胎龄的新生儿等不良妊娠结局的发生率高于非SLE孕妇2。
而挪威学者Skorpen等2018年发表的研究显示，只有疾病活动的SLE患者出现不良妊娠结局风险增高3。
Tincani 等近年发表的一项队列研究评价了1987~2017年间入组的SLE妊娠患者的妊娠结局进行了评价，结果显示SLE患者的流产率与产科一般人群的流产率无显著差异。Tincani教授强调，该研究中所有SLE患者均进行了孕前的风险因素筛查和孕期的多学科严格监测，可见加强孕期管理对改善SLE患者的妊娠结局至关重要。
2. 不良妊娠的病理机制和预测因素
近年研究发现，孕妇血液中的可溶性fms样酪氨酸激酶-1（sFlt-1，抗血管生成）/胎盘生长因子（PIGF，促血管生成）的比值升高可提示胎盘功能障碍。2018年最新发表的研究进一步显示，当SLE或抗磷脂综合征患者血液中的sFlt-1/PIGF比值升高时，发生先兆子痫的风险显著增加。而sFlt-1/PIGF比值升高的患者，多普勒检查所示的子宫动脉平均搏动指数也增高，二者可用于预测和诊断胎盘发育障碍4。
补体系统的活化异常也与不良妊娠相关。PROMISSE研究显示，孕早期和孕中期C3水平升高可预测不良妊娠结局。还有研究显示，发生不良妊娠事件的SLE患者中，妊娠早期补体Bb片段和sC5b-9水平显著高于无不良妊娠事件的SLE患者和健康孕妇5。此外，在一般产科人群中，早期发生先兆子痫的孕妇中Pentraxin3（PTX3）水平较高6。
中性粒细胞胞外陷阱（NETs）与内皮细胞功能、血栓形成和炎症的持续存在相关。胎盘的组织病理学研究发现，无论是SLE患者还是非SLE孕妇，发生先兆子痫的孕妇胎盘中中性粒细胞和NETs数均显著高于对照组7。
上述研究结果提示，先天免疫反应可能在SLE患者不良妊娠的发生中起着重要作用。
3.妊娠期用药策略
Tincani教授首先以图表的形式对SLE患者的用期用药进行了概要介绍：
✦孕期可继续使用的药物主要有：羟氯喹、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、环孢素A、他克莫司和秋水仙碱。泼尼松和非选择性COX抑制剂在孕晚期慎用。
✦孕前须停用的药物：甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯和环磷酰胺。
✦目前尚缺少孕期用药证据的药物：来氟米特、米帕林、选择性COX2抑制剂以及生物制剂（利妥昔单抗、阿巴西普、贝利单抗）。
Tincani教授特别指出，对孕期病情严重发作的患者，可考虑使用甲泼尼龙冲击治疗、静注免疫球蛋白，甚至可以考虑在孕中期或孕晚期使用环磷酰胺。
关于羟氯喹：目前已有很多研究评价了SLE患者孕期使用羟氯喹（HCQ）的风险/获益比。结果显示，HCQ可降低狼疮肾炎患者出现流产、早产、胎儿宫内发育迟缓、小于胎龄儿的风险和孕妇疾病发作的风险。特别值得关注的是，2016年发表的一项动物研究显示，HCQ可保护胎儿的脑发育，将来或有可能成为一种预防神经发育障碍的治疗方案8。
关于糖皮质激素：Tincani等进行的队列研究结果显示，孕早期使用糖皮质激素的剂量>35 mg /周会增加早产的风险（孕37周前出生），而孕晚期使用糖皮质激素剂量>35 mg /周会出现更严重的早产（孕34周前出生）。此外，泼尼松龙可能会增加新生儿出生体重较低和早产的风险。
关于生物制剂：
2016年EULAR关于孕期和哺乳期抗风湿药的使用推荐中指出：
✦现有的证据显示孕期使用利妥昔单抗未增加致畸风险，必要时可在孕早期使用；孕中期和孕晚期使用利妥昔单抗应警惕新生儿B细胞清除和其他血细胞减少的风险。
✦现有证据未显示贝利单抗增加致畸风险，因目前证据有限孕期应换用其他药物。
目前，大部分专家对这两种生物制剂使用观点是：只有当疾病严重活动并且其他药物不能控制时才会推荐使用，或从不推荐在孕期使用。
Lefkou等发表的研究评估了普伐他汀对难治性抗磷脂综合征患者妊娠结局影响。结果显示，在低分子量肝素治疗的基础上加用普伐他汀可有效改善难治性抗磷脂综合征患者的妊娠结局。作者建议，应从发现先兆子痫或宫内发育迟缓时即开始服用普伐他汀，直至妊娠结束9。由于SLE和抗磷脂综合征之间的关系密切，有关普伐他汀在改善SLE妊娠结局方面的研究也值得进一步关注。
4.SLE患者的子女健康问题
关于这一问题的研究目前尚少。近年发表的有关女性SLE患者子女健康状况的长期随访研究显示，在母亲患有SLE的儿童中，神经发育障碍、先天性心脏缺陷和自身免疫病的风险增加。但总的来说，出现这些不良结局的儿童比例很小，绝大部分儿童身体健康。近期发表的一项研究评价了40名母亲为抗磷脂抗体阳性（有或无SLE）的儿童的神经发育情况，结果显示所有儿童智力正常，但癫痫发作、睡眠障碍和学习障碍的发生率略有增加10。
发表于 2020-6-8 11:36:45
