服用环孢素要监测血药浓度

湖南医声

	环孢素的血药浓度和免疫抑制的强度相关，也与肝肾毒性反应相关，药物的毒性反应和器官移植的排异反应临床表现有时不易鉴别，环孢素的有效浓度与中毒浓度又很接近（不足2倍），加之不同病人都有不同的药代动力学改变，因此在环孢素的临床应用过程中，必须进行血药浓度监测，这有利于提高移植器官的存活率，减轻不良反应。 监测环孢素血药浓度的方法，并以监测服用环孢素后2小时浓度多见 目前，监测环孢素血药浓度的方法有： ①谷浓度监测，即在服药前半小时（或者服药12小时后）抽血测血药浓度，这是传统的环孢素血药浓度监测方法，已沿用数十年，但随着人们研究的不断深入，其与环孢素的药物暴露量相关性不强，不能准确反映病人之间个体变异性，不能精确监测环孢素吸收的速率、程度和变异性，不是临床疗效的准确预测指标。 ②药物暴露量的监测，药物暴露量又称浓度-时间曲线下面积（area under serum drug concentration，AUC）。由于药代动力学能准确反映环孢素在体内的代谢情况，是最理想的个体化环孢素用药方案的预测指标，但它需要测定服药前，服药后1、2、4、6、8、10、12、14、18、20、24 小时各点的药物浓度，由于需连续多次采血、操作繁琐、测定费用高，因些很少被采用，仅在特殊情况下作为对其他监测方法的补充。 ③服药后2小时浓度（C2）监测，前瞻性研究表明，2小时浓度（C2）与浓度-时间曲线下面积（AUC）具有高度的相关性，与谷浓度相比，2小时浓度能更好地反映环孢素的吸收情况。临床上监测2小时浓度能明显降低环孢素的用量，降低急性排异反应的发生率，减轻排异反应的严重程度，减少急性肾功能不全的发生率，在2006年罗马举行的第十八届世界移植大会上，专家们推荐用2小时浓度代替传统的谷浓度。 临床上测定环孢素血药浓度的实验方法 目前，临床上测定环孢素血药浓度的实验方法有以下几种： ①免疫荧光偏振测定法（或称免疫荧光偏振法、荧光偏振免疫分析法，fluorescence polarization immunoassay，FPIA），FPIA法又分为多克隆法（PC-FPIA）和单克隆抗体法（Mab-FPIA），目前大多数移植中心采用单克隆抗体法测定环孢素血药浓度。该法测定的是环孢素原形药浓度，受代谢物影响小。此外，该法快速、准确、灵敏、稳定性好、自动化程度高、标本可批量测定、批间变异系数<5%，是目前国外首选的检测方法。 ②高效液相测定法（高效液相色谱法，HPLC），此法可区分环孢素的母药和代谢产物，测定结果稳定、准确，但由于耗时长、操作过程复杂、技术要求高、不能进行批量样品测定，在临床应用上受到限制。 ③放射免疫测定法（RIA），此法操用简单、试剂成本低，但准确性、稳定性较差，试剂半衰期较短。 环孢素血药浓度C2的参考值 环孢素血药浓度C2（Mab-FPIA）在移植术后1个月内的参考值为800-1000纳克/毫升，2-6个月为600-800纳克/毫升，7-12个月为400-600纳克/毫升，>12个月为200-400纳克/毫升。上述值仅供参考。由于存在个体差异，在很多情况下，还要根据环孢素的不良反应、药物之间的相互作用、机体的健康状态对目标浓度进行个体化调整，在尽可能降低不良反应的同时达到足够的免疫抑制效果。 （一）药效学及血药浓度参考范围 环孢素A为高脂溶性肽类大分子药物，可通过对免疫应答过程多环节的作用，选择性抑制辅助性T淋巴细胞（TH）的增殖及功能，产生免疫调节作用，用于器官移植后的抗排斥反应及多种自身免疫性疾病的治疗。该药虽较其他免疫抑制剂毒性作用少，但仍存在肝肾损害、震颤、高血压等毒性反应。环孢素A的治疗作用、毒性反应与血药浓度关系密切，安全范围窄。本药又大多供长期预防性用药，而肾肝毒性在肾、肝移植时，难以和排斥反应区别。鉴于上述原因，环孢素A需进行TDM。 免疫法测得环孢素A的全血治疗浓度参考范围为0.1-0.4μg/ml，最小中毒浓度参考值0.6μg/ml。 （二）药动学 环孢素A的体内过程随移植器官种类而变，肌肉注射吸收不规则，口服吸收慢而不完全，约4h达峰浓度。生物利用度随移植物不同而有差异，大多为30%左右。该药在血液中几乎全部与蛋白结合，与血细胞（主要为红细胞）结合部分约为与血浆蛋白结合的2倍。环孢素A的分布呈多室模型，并易分布至细胞内。表观分布容积个体差异大，平均约4L/kg。其几乎全部经肝脏代谢为10余种代谢物，再由肾或胆道排泄。消除半寿期随病理状态而变，肝功能正常者约4h左右，亦有长达数十小时者。 （三）检测技术 由于上述血细胞结合特点，本药的TDM多主张用肝素抗凝，作全血浓度测定。取样时间通常在达稳态后用药前，以测定稳态谷浓度。 供该药测定的方法为HPLC和免疫法。两法灵敏度、线性范围、重复性均可满足要求。免疫法早年多用放射免疫法（RIA），新近已有荧光免疫试剂盒问市。但免疫法主要问题仍是代谢物可与抗体发生交叉结合反应造成干扰，故其结果高于HPLC法，甚至可高出数倍。用乙醚提取预处理可减少这类干扰。HPLC法特异性高、重复性好，但色谱条件要求高、耗时，较难普及推广。