可治性罕见病—血小板无力症
一、疾病概述血小板无力症( glanzmann thrombasthenia，GT)是最常见的遗传性血小板功能障碍性疾病，由Glanzmann于1918年首先描述，故又称Glanzmann病。GT为常染色体隐性遗传性疾病，发病率为0.01／万，由于血小板膜糖蛋白Ⅱb／Ⅲa(glycoproteinⅡb／Ⅲa，GPⅡb／Ⅲa)基因缺陷导致GPⅡb／Ⅲa表达量减少或质量异常，导致血小板对多种生理性诱聚剂反应低下或缺如。二、临床特征(1) GT是常染色隐性遗传性疾病，患者可能有家族史，或父母可能为近亲结婚。(2)以出血为主要临床表现。出生后即可出现，多表现为皮肤黏膜出血、牙龈出血、鼻出血及外伤后、术后出血不止。女性患者可出现月经量过多、产后出血。关节出血、消化道出血、颅内出血少见。(3)实验室检查。①血小板计数、形态正常，出血时间延长，血块退缩减弱或无。②血小板聚集功能异常：ADP、胶原、凝血酶及肾上腺素的诱导下血小板不聚集或聚集明显降低，在瑞斯托霉素的作用下起始血小板聚集正常，低浓度时聚集的第二波减弱。③血小板GPⅡb／Ⅲa复合物减少或质的异常：可应用流式细胞仪测定GPⅡb／Ⅲa。血小板GPⅡb/Ⅲa归属于CD41a/CD61，采用抗人CD41a/CD61和流式细胞术(flow cytometry，FCM)能从分子水平对GT作出诊断。④FCM测定血小板纤维蛋白原结合能力明显下降，血小板内纤维蛋白原含量大多减少。⑤血小板玻璃珠滞留试验减低或消失。⑥行分子生物学检测，有GPⅡb／Ⅲa基因突变。三、诊断符合上述病史、临床表现及实验室检查可确诊。疾病分型／分期：根据血小板膜GPⅡb／Ⅲa复合物的含量、血小板与纤维蛋白原结合和血块退缩程度，将血小板无力症分为3种临床类型：(1)Ⅰ型GT：血小板膜GPⅡb/Ⅲa复合物的含量为正常的5%以下，不能与纤维蛋白原结合或严重缺陷、血块不能退缩。(2)Ⅱ型GT：血小板膜GPⅡb／Ⅲa复合物的含量为正常的6%～20%，与纤维蛋白原结合存在，血块回缩减低。(3)变异型GT：血小板膜GPⅡb／Ⅲa复合物的含量为正常的50%以上，血小板与纤维蛋白原结合和血块收缩程度减低。四、鉴别诊断1、获得性血小板无力症如多发性骨髓瘤，由于自身抗体抑制血小板膜GPⅡb/Ⅲa的纤维蛋白原受体功能；骨髓增生异常综合征、急性早幼粒细胞性白血病患者血小板GPⅡb／Ⅲa形成减少。2、遗传性凝血因子缺乏症如血友病甲、血友病乙。3、无纤维蛋白原血症五、治疗GT主要依靠预防、保护、止血、血小板输注、重症患者可以考虑造血干细胞移植治疗。GT的出血程度与血小板表面GPⅡb／Ⅲa的缺陷程度无明显相关性，部分患者血小板表面检测不到GPⅡb／Ⅲa，可能仅有轻微出血；而部分患者虽然血小板表面GPⅡb／Ⅲa无明显减少，却存在严重出血倾向。目前尚无有教的预测指标判断GT患者的出血程度，因而GT患者应尽可能避免外伤和手术。GT患者出现较严重出血时可输注血小板治疗，应采用去白细胞的HLA和ABO配型一致的单采血小板输注，以减少同种免疫反应发生。患者可采取保持口腔清洁、产前早期诊断、避免接种注射性疫苗及避免使用非甾体类消炎药等方式减少出血发生，出血时除输注血小板外可采用局部压迫或应用其它止血措施。女性月经期可应用雌孕激素进行人工干预。GT患者常见的并发症是由于慢性失血导致的缺铁性贫血，因此常需要补充铁剂治疗。近年采用重组凝血因子VⅡa制剂治疗出血严重的GT取得较好的止血效果，即使应用于对血小板输注无效的患者，重组凝血因子VⅡa也是安全和有效的。基因治疗也正在研究中。对出血严重、一来输血的GT患者可进行HLA相合的同胞或无关供者异基因造血干细胞移植，造血干细胞移植可能是治愈GT的一种方法，但移植前应尽可能减少血小板的输注，降低移植后抗血小板抗体的产生。六、典型病例患儿，女，6岁，来自山东潍坊，因“反复鼻出血5年”人院。患儿5年前无明显诱因出现反复鼻衄，偶有皮肤瘀点、瘀斑，均未进一步诊治。入院3天前再次出现鼻出血，量较大，至当地医院填塞后血止。当地医院查血常规示贫血，白细胞、血小板计数均正常，具体不详。患儿整个病程中无关节、肌肉出血，如出现皮肤破损出血，稍长时间压迫后出血可止。患儿系G1P1，家族中父母，表兄弟及舅舅等均否认出血病史。父母非近亲婚配。入院查体：BP 95/60 mmHg，神清，检查合作。贫血貌，周身未及明显出血及黄染，浅表淋巴结未及肿大。左侧鼻腔填有纱条，可见血痂，无渗血。心律齐，HR81次／分。双肺呼吸音清，腹平软，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿，双膝反射对称。人院后检查结果：血常规示WBC 7.8×l09/L，RBC 3.52×l012/L，Hb 81 g/L，PLT 398×l09/L，凝血功能示APTT 28,5 s，TT 16.1 s，PT 12.3 s，INR l.06，抗凝血酶Ⅲ活性测定107.2%，D一二聚体0.51 mg/L，纤维蛋白原2.59 g/L。血小板功能检测：花生四烯酸诱导血小板聚集1.6%，胶原诱导血小板聚集1.1%，ADP诱导血小板聚集7.3%，瑞斯脱霉素诱导血小板聚集52%。诊断为血小板无力症，并对患儿及其父母进行基因检测。基因分析结果：显示患儿存在ITGA2B基因的错义突变：c.1234G>A(E13)<杂合），p．412，G>R;c．886G>A(E9)（杂合）．p．296，G>R。同时其父母分别携带1条同突变基因（见图1及图2）。根据患儿的典型临床表现、血小板功能检测及基因检测结果，确诊该患儿为血小板无力症。治疗及其转归：患儿完善检查后出院，并口服铁剂治疗。基因检测结果回报后通知患儿父母，详细介绍本病并告知具体治疗方式、注意事项。建议如患儿严重出血时可输注血小板治疗，如有条件建议输注去除白细胞的HLA和ABO配型一致的单采血小板。
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