干燥综合征是什么样的疾病
一，历史渊源1888年，Johann von Mikulicz-Radecki描述了一个无痛性的双侧泪腺、腮腺及颌下腺肿大的病人。此后该病用他的名字命名该病。1925年，法国著名皮肤病专家Henri Gougerot报道了3例唾液腺萎缩、口干、眼干、阴道干燥的病人。第一次把唾液腺疾病跟口眼干燥联系起来。1933年，瑞典眼科医生Henrik Sjögren报道了19例角膜干燥的病例。当时这19人种有13人因为有畸形性关节炎而拟诊类风湿关节炎。当时命名为keratoconjunctivitis sicca（干燥性角膜结膜炎），其目的是用来跟维生素A缺乏症区分。后者也存在泪腺功能不全引起的结膜和角膜病理性干燥。此后20年，他的持续性研究、报告让该疾病被医学界广泛认知。由此奠定了该类疾病的命名为：Sjögren’s syndrome。中国医生们按特征翻译为干综合征。1960年，Joseph J. Bunim在伦敦描述了40例具有干燥性角膜结膜炎、口腔干燥（伴或不伴唾液腺肿大）和类风湿关节炎的病人。这些病人是他跟其他医生在美国国立卫生研究院（National Institutes of Health ，NIH）一起评估的。而Bunim也从其他医生那里了解到该类表现也可以跟系统性红斑狼疮、硬皮病、多发性肌炎和结节性多动脉炎病人相关联。由此，NIH组建了干燥综合征研究小组。1965年，美国国立卫生研究院的干燥综合征小组报道了相关血清标志特征研究。最初是用鼠肝为底物的间接免疫荧光检测出抗核抗体阳性。采用琼脂平板法而进一步发现了Ro (SS-A) 和 La(SS-B)抗体。此后，干燥综合征的唇腺病理、眼干评估、流行病学等等都有了大发展……二，定义与流行病学如何定义干燥综合征是一个至今仍很困惑的话题。首先，从1965年至今已经有多个干燥综合征的分类标准。比如1980年代就有哥本哈根、日本、希腊、加利福尼亚等标准。此后又诞生过2002年欧美专家共识组分类标准（American-European Consensus Group, AECG)、2012年干燥综合征国际协助联盟（Sjögren’s International Collaborative Clinical Alliance Cohort，SICCAC)标准等等。到现在为止，所有的分类标准仍不够理想。临床医生在参考上述标准时应积极的鉴别诊断，排除了一些常见、少见的混淆疾病后才能相对准确诊断该疾病。其次，原发性的干燥综合征跟继发性难以区分。比如，随着系统性红斑狼疮、类风湿关节炎的诊断提前，那些既往被认为属于原发性干燥综合征的，可能会因此而变成继发性的。基于上述理由，目前干燥综合的流行病学数据差异很大。有些研究显示，在系统性风湿性疾病里，干燥综合征的患病率仅次于类风湿关节炎，大约是0.1%到0.6%。但，另外一些严格的分类标准里，干燥的患病率约为0.01%到0.09%。三，临床特征1，外分泌腺病变；很显然，干燥综合征的核心症状是：口干、眼干；即外分泌腺的慢性炎症。然而，必须指出的是：口干+眼干也未必是干燥综合征。[*]眼干症状：眼部刺激感、砂砾感、异物感、内眦堆积有稠厚的绳状物(黏液丝)等。常在夜间加重；然而却可以因哭泣而流眼泪。
[*]口干症状：在未饮用液体的情况下吞咽干燥的食物(如饼干)存在困难；口干与龋齿和牙周并发症增高、味觉下降和口腔菌群的改变；比如，口腔假丝酵母菌病发病的增加。
[*]唾液腺：腮腺、下颌下腺和其他唾液腺可能均变得肥大
2，皮肤与黏膜病变；皮肤的异常干燥和瘙痒是常见症状；13%-30%的干燥患者有雷诺现象；皮肤小血管炎样病变，比如紫癜改变，通常发生在下肢皮肤。少数病人有环形红斑为特征的皮疹。3，骨骼肌肉病变；大约50%的原发性干燥患者报告有关节痛，可伴有关节炎。通常是对称性、间断性、X线平片上呈非侵蚀性以及非致畸性。其好发于手部、腕部和膝部。干燥病人也往往有隐袭性起病的近端肌无力。通常这种肌无力症状较轻微。检验提示肌酶不高或轻度增高。如果出现严重肌无力，或者肌酶显著增高。应该考虑共存其他疾病。干燥患者也有全身乏力、疲倦感。该症状来自于全身性的炎症；少部分病人共存甲状腺病变。4，肺部10%-20%的原发性干燥综合征患者存在具有临床意义的肺病变。主要症状是咳嗽或呼吸困难。病理上是支气管扩张、间质性肺病等等。唾液可缓冲反流的胃酸；而唾液缺乏会导致喉部损伤、从而出现癔球症（咽喉部感觉有球状物）、清嗓过多、咳嗽和声音嘶哑。由于气道分泌能力、清除能力下降，从而导致反复支气管炎，即表现出持续干咳、呼吸困难。高分辨率CT成像可能显示有支气管气道增厚、支气管扩张、小叶中央结节、网状或网状结节性浸润以及空气潴留。5，消化系统病变吞咽困难、恶心、消化不良是可以预料得到的。实际上内镜下常见慢性萎缩性胃炎、胃酸缺乏和低胃蛋白酶原血症。面对消化不良症病人时，医生应要警惕是否有干燥综合征。干燥病人常有肝转氨酶的轻度异常。而且易罹患原发性胆汁性胆管炎（PBC）、自身免疫性肝炎（AIH）、乳糜泻。不过值得注意的是，PBC和AIH的病人相当部分有干燥综合征，但干燥综合征病人里却只约2%人罹患PBC或AIH。（参考《导致肝硬化、肝癌的免疫性肝病：原发性胆汁性胆管炎（下）》）干燥患者常合并亚临床的胰腺病变。既往认为也容易合并自身免疫性硬化性胰腺炎。然而IgG4相关疾病的分离独立让这一说法遭到挑战（详细情况见后叙的「鉴别诊断」）。6，泌尿及生殖系病变干燥病人易罹患间质性肾炎、肾小管功能障碍(导致肾小管性酸中毒和/或浓缩能力下降)、肾源性的低钾血症；严重者甚至可以有肾性尿崩症。肾小球病变不多见。笔者倾向于肾小球病变归入系统性红斑狼疮。干燥综合可以导致继发性的间质性膀胱炎。它表现为尿痛、尿频、夜尿和尿急。尽管该症状通常见于泌尿系感染。干燥病人行尿培养而否定尿路感染后，应考虑继发性间质性膀胱炎。女性干燥病人相对同年龄段其他女性有更高妇科症状风险。它包括外阴阴道干燥、瘙痒和性交痛。然而，有相关症状者却未必是干燥综合征。7，神经系统干燥综合征病人可以有周围神经病变、中枢神经系统病变、精神异常。周围神经系统：主要表现疼痛、麻木、烧灼、本体和运动觉失调、自主神经紊乱等。中枢神经系统：癫痫、运动和感觉异常、脊髓功能损伤、记忆力和专注力差、睡眠障碍和无菌性脑膜炎；精神异常：主要是较高抑郁症患病率。8，心血管系统干燥病人易罹患动脉硬化、脑血管事件和心肌梗死。也可见亚临床的心包炎、心肌病。心脏传导阻滞罕见于成年病人。但干燥综合征女性妊娠分娩的胎儿可发生新生儿狼疮。新生儿狼疮是由抗SSA/Ro抗体通过胎盘传递所致。部分新生儿狼疮病人会有心脏传导阻滞。9，血液系病变血液系统表现包括轻度贫血、白细胞减少、高丙种球蛋白血症、冷球蛋白血症和淋巴瘤。淋巴瘤是最严重并发症。跟同年龄匹配的普通人比较，干燥患者的淋巴瘤风险是普通人的5到44倍。在诊断干燥综合征后平均约6.5---7.5年后出现非霍奇金淋巴瘤。
继《干燥综合征是什么样的疾病（上）？》一，干燥综合征的相关评估有各种检验、检查可以协助评估干燥综合征。针对眼干可以行Schirmer试验 来评估眼泪生成。即将标准试剂盒中的无菌滤纸折条放置在每个下眼睑内1/3和中1/3的交界处，患者轻闭双眼，以5分钟时间检查滤纸的湿润程度。一般不采用表面麻醉。因为麻醉可能影响泪液生成。无表面麻醉下湿润的滤纸小于5mm提示水样液缺乏性干眼症。针对口干可以行全唾液流率测定来评估唾液生成。可以分为「非刺激」与「刺激后」。前者评估基础唾液腺基础分泌能力。前者嘱15分钟内不断吐口水，测定口水体积。低于1.5ml为阳性。后者测定咀嚼后、或者使用柠檬酸、毛果芸香碱刺激后的唾液量。刺激后唾液量低于2.75g则为阳性。除上述分泌功能测定外，还可以针对唾液腺行影像学检查。干燥综合征的血清学检验也很重要。原发性干燥综合征患者常为抗Ro/SSA或La/SSB抗体阳性，许多患者都具有这两种抗体。Ro/SSA抗原的克隆结果显示其由一个60kD抗原和一个52kD抗原组成。这两种蛋白位于不同的细胞区室：Ro60位于细胞核和核仁，而Ro52位于细胞质内。干燥综合征患者可能产生针对60kD蛋白和52kD蛋白两者或其中一种的抗体。值得注意的是不同检验方法的敏感性和特异性有差别。如果采用间接免疫荧光法测定。必须了解底物是传统的人上皮细胞系-2(human epithelial cell line-2, HEp-2)细胞底物，还是利用编码Ro-60的cDNA转了这种蛋白质的HEp-2000。如果采用传统的HEp-2为底物的间接免疫荧光法，则可能漏诊只有针对Ro-60的抗体的病人。此时最好改用免疫扩散或对流免疫电泳法检测抗Ro抗原和La抗原的抗体。虽然该方法的特异性不高，但至少不容易漏诊。二，鉴别诊断1，年龄相关的干燥症状研究发现：随着年龄增大，眼干口干的发生率越来越高。这是由年龄相关的分泌组织萎缩所致，从而出现泪液和基础性全唾液流率减少引起。不过「刺激后」全唾液流率往往是正常的。如行唾液腺活检，则表现为单纯的唾液腺纤维化和萎缩，仅13%存在淋巴细胞浸润。2，HIV感染弥漫性CD8淋巴细胞增多综合征是HIV感染的一种表现形式。受累患者存在腮腺肿大、干燥症状和淋巴细胞型间质性肺炎。唾液腺活检显示以CD8为主的淋巴细胞浸润。
3，IgG4相关疾病IgG4相关疾病的特点是腺体肿大或硬化。最常引起硬化性胰腺炎、淋巴浆细胞性主动脉炎、腹膜后纤维化、硬化性胆管炎，以及肺、乳腺或肝的炎性假瘤。但也可以带来眼眶炎性假瘤、慢性硬化性涎腺炎(Küttner瘤)和Mikulicz病。病理特征是IgG4浆细胞浸润、广泛纤维化和闭塞性静脉炎。
4，其他风湿病丙肝病毒感染相关的混合性冷球蛋白血症、结节病、系统性血管炎等等都可以表现出干燥症状、唾液腺肿大等。相关血清学检查、唾液腺活检都可以协助我们诊断。医生能时时想到跟它们鉴别即可。不过，众所周知，干燥综合征也常常跟其他风湿病共存。
5，淋巴瘤和其他血液系统恶性肿瘤白血病也有表现唾液腺浸润，表现为双侧泪腺和唾液腺肿大。腮腺的原发性淋巴瘤通常单侧受累，但也有少数为双侧。组织活检可以协助诊断。三，诊断与思考1，AECG标准目前比较主流的诊断分类标准是2002 年欧美专家共识组分类标准（American-European Consensus Group, AECG)。但临床实践时，医生不能依赖分类标准诊断干燥综合征。一方面是因为干燥综合征病人未必符合标准，而符合标准的病人也未必是干燥综合征。它有6个项目，每项都由1-3条标准确定。每个项目中只要有一条标准成立即视为该项目成立。6个项目为：
[*]眼干症状
[*]泪液产生不足的眼部体征
[*]口干症状
[*]提示唾液腺功能受损或结构改变的检查结果
[*]显示淋巴细胞灶性浸润的唾液腺组织病理学
[*]存在自身抗体(抗Ro/SSA和/或抗La/SSB抗体)
排除标准–存在下列任一情况时都需排除SS，即使患者在其他方面满足分类标准：
[*]头和/或颈部放疗史
[*]HCV感染
[*]感染了HIV病毒
[*]淋巴瘤
[*]结节病
[*]移植物抗宿主病
[*]近期使用过具有抗胆碱能作用的药物
如果考虑原发性干燥综合征，则
[*]患者唾液腺活检结果阳性或者抗Ro/SSA抗体和/或抗La/SSB自身抗体阳性，并且满足上述6项中的任意4项。该规则的敏感性为97%，特异性为90%。
[*]患者满足4个客观项目(眼部体征、活检、唾液腺受累或自身抗体)中的3项。该规则的敏感性为84%，特异性为95%。
如果考虑继发性干燥综合征，则必须同时符合下述两条
[*]眼干或口干症状
[*]存在以下3条客观标准中的任意2条：①眼部体征；②阳性的唾液腺活检结果；③唾液腺功能检查结果异常
伴发的结缔组织疾病包括系统性红斑狼疮、系统性硬化症(硬皮病)、类风湿关节炎、混合性结缔组织病、炎症性肌病、自身免疫性肝病及自身免疫性甲状腺疾等。2，SICCAC 标准随着生物制剂进入干燥综合征治疗领域，迫切需要特异性较高的临床标准来协助临床试验。于是，在2012年诞生了干燥综合征国际协助联盟（Sjögren’s International Collaborative Clinical Alliance Cohort，SICCAC) 标准。该标准要求需满足以下3项中的至少2项：
[*]血清抗Ro/SSA抗体和/或抗La/SSB抗体阳性，或者类风湿因子阳性且ANA滴度大于等于1:32
[*]眼表染色评分大于等于3(患者没有正在每日使用滴眼液)
[*]唇腺活检样本显示灶性指数大于等于1/4mm2的局灶性淋巴细胞性涎腺炎
该标准不再列入「口干眼干」这类主观症状，而直接用客观的干燥检验结果、自身抗体和病理结果。它被美国风湿病学会采纳。但欧洲抗风湿病联盟拒绝接纳。
3，思考医生不应照搬分类标准来诊断干燥综合征。但可以在全面的鉴别诊断的前提下，参考分类标准来诊断干燥综合征。实际临床工作时肯定仍会碰到模棱两可的状况。即便在充分的鉴别诊断后仍拿不定注意。此时医生应考虑「用时间来回答」四，演变与治疗1，淋巴瘤相比一般人群，干燥综合征患者发生非霍奇金淋巴瘤的风险增加。这也见于多种自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、系统性狼疮和乳糜泻；但在干燥综合征患者中的风险最高。唾液腺持续增大是最重要的临床危险因素；其他危险因素包括皮肤血管炎、淋巴结肿大、脾肿大、冷球蛋白血症和肾小球肾炎。在初始患者评估时，予以唇腺活检而显示灶性指数较高和存在生发中心样结构，是病理学上的淋巴瘤预测因素。一般来说，干燥综合征演变为淋巴瘤往往需要较长的时间，研究显示平均约6.5-7.5年。
2，合并症干燥综合征常常跟各种风湿病伴随共存。比如类风湿关节炎、原发性胆汁性胆管炎（Primary biliary cholangitis ，PBC) 、硬皮病等等。其他伴随病变容易被风湿科医生注意到。但PBC是风湿科医生相对容易漏诊，且能带来严重后果的疾病。在这里提醒各位切勿漏诊。（具体可参考《易导致肝硬化/肝癌的免疫性肝病（下）》）
3，治疗应根据疾病的严重度来选择治疗方式。比如：针对眼干主要是人工泪液。人工泪液未能改善症状，则可以用环孢素眼用乳剂、类固醇滴眼液。但要小心后者副反应。针对口干主要是多喝水、避免蔗糖、碳酸饮料、果汁和含添加剂的水。如果喝水不足以改善症状，可以使用局部唾液刺激剂、人工唾液替代。必要时使用毛果芸香碱或西维美林。一般不全身使用激素、免疫抑制剂等来治疗单纯的口干、眼干。但如果有骨骼肌肉痛、皮疹、血细胞变化等等。则应针对性使用相关药物，比如羟氯喹、利妥昔单抗等等。
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