神奇的治疗风湿病的良药：羟氯喹
任何疾病的治疗核心要点是：带来的好处＞带来的坏处。不要期待存在一个无副反应的药物。哪怕你吃米饭充饥也有很多副反应可能：吃多了容易胖。相对现实的追求是：治疗的好处越多越好，而治疗的坏处则尽可能少。红斑狼疮治疗的药物中，羟氯喹恰恰是那个好处足够大而坏处足够少的最优药物。对其他风湿性疾病，它也是优质治疗性药物。一，羟氯喹的历史抗疟药最早来源于秘鲁的金鸡纳树皮。印第安人把这种树称为「生命之树」。很早时印第安人就用树皮治疗发热性疾病。1820 年，法国著名药学家 Pelletier 和 Caventou 成功从金鸡纳树皮中提炼出历史上最早的抗疟药——奎宁。1934 年德国科学家 Hans Andersag 合成了氯喹。它相比奎宁更加安全有效，因此广泛用于治疗和预防疟疾。二战期间，美国为士兵研发了米帕林。1944 年科学家用羟乙基替代了氯喹中的一个乙基，从而诞生了羟氯喹。最初，这些药物还只是用来抗疟疾。但一些偶然事件逐渐让医学界认识它们不只是抗疟疾。1894 年，英国伦敦一位名为 Payne 的内科医生偶然发现，奎宁可以显著缓解盘状红斑狼疮 (DLE) 患者的症状。二战期间，为了防止士兵遭受疟疾侵害，降低部队战斗力，于是大量使用米帕林防治疟疾。让人想不到的是，患有风湿病的士兵在使用米帕林后，他们的皮疹和关节炎有了明显的改善。这时科学家意识到可以用抗疟药来治疗风湿免疫性疾病，开始进行系统的研究。1941 年，Prokoptochouk 和 Birt 采用米帕林 300 mg/d 治疗盘状红斑狼疮 35 例，取得成功。此后随着医学的发展，抗疟药开始正式用于治疗风湿性疾病。二，羟氯喹治疗风湿病的价值现代药理研究证实羟氯喹有多个作用机制。[*]可以直接抑制 Toll 受体激活，也直接抑制 Toll 受体激活后的炎症因子产生、抗体产生与转变。
[*]亲溶酶体作用；从而抑制α干扰素生成等；抑制免疫激活；
[*]直接抑制炎症损伤。比如限制磷脂酶、拮抗前列腺素、稳定溶酶体膜、减少巨噬细胞释放纤连蛋白、阻滞超氧化物释放。从而抑制炎症损伤。
[*]调节血脂、温和抗血凝、甚至可轻度降低血糖。
那么这些带来什么好处呢？1. 对系统性红斑狼疮的好处一项针对已明显缓解的 SLE 病人的「预防复发研究」证明了羟氯喹的疗效 除了这样高标准高质量临床对照研究外，综合多个研究的系统评估发现，羟氯喹可以让狼疮的活动度降低 50% 以上，并能明显降低狼疮复发风险，即便复发也能减轻狼疮复发严重度 为对比不同药物对狼疮的长期预后影响；一系列研究发现，羟氯喹的使用跟狼疮的长期死亡率、脏器不可逆损伤成反比。羟氯喹是一个让病人「长期死亡率」下降的药物，也是可减少尿毒症的药物
2. 对类风湿关节炎的好处对比甲氨蝶呤，羟氯喹在控制类风湿关节炎的症状、保护关节破坏方面有所不如 三，羟氯喹使用时的注意细节很多朋友会说，羟氯喹这么好，那为什么过去不那么重视？为什么很多病人用了羟氯喹病情还那么重呢？为什么激素可以明显短期内改善病情，羟氯喹似乎看不到这个效果呢？要回答这个问题，必须了解羟氯喹的特征。羟氯喹是一个慢作用药物，使用后通常要在 2-3 个月才会看到临床改善苗头，需要长达 4-6 个月才能看到显著疗效。羟氯喹作用温和，其疗效也不足以完全控制狼疮的严重活动----尽管可以降低严重程度。这就是羟氯喹过去常常被忽视的原因。在今天，为什么这样一个慢作用、且作用也相对温和的药物会被视作狼疮治疗的基石呢？羟氯喹的优势还在于副反应发生率很低，且副反应往往不严重；即便发生副反应也在可控制的范畴。羟氯喹最常见的不良反应涉及眼睛、胃肠道、皮肤、中枢神经系统、心肌等。1. 羟氯喹的眼睛副反应
[*]羟氯喹会导致眼睛的光敏性增强，甚至出现晕轮现象。
[*]羟氯喹的视网膜毒性：跟剂量、使用时间相关。
来自美国眼科协会（AAO）的数据显示，羟氯喹视网膜毒性风险与日使用剂量密切相关。根据下面的图，我们可以看到：连续使用 5 年，其实不论使用哪个剂量，视网膜毒性发生的风险实际上都是比较低的；使用 10 年时，＞5 mg/kg 的风险增加到约 6%，而按 AAO 推荐的 4-5 mg/kg 风险约 2%；使用 15 年时，＞5 mg/kg 的风险增加到约 20%，而按 AAO 推荐的 4-5 mg/kg 风险也接近 10%；使用 20 年时，＞5 mg/kg 的风险增加到不忍直视，而按 AAO 推荐的 4-5 mg/kg 风险也增加到约 25%。而小于 4 mg/kg 的风险约 10%。我们必须明白一点：最早期的视网膜异常没有症状，仅可通过眼科检测出！因此采用先进眼科检查技术有极大意义。如果用谱-域光学相干断层成像术和多焦视网膜电图这样的敏感技术检测，则可以在病人出现不可逆眼部损伤前发现问题。一旦发现问题即减量羟氯喹，如果减量后病变会逆转，那就可以继续用羟氯喹，因为这样视力可以完全被保护。如果减量后还没有停止，则必须停用羟氯喹。幸好的是，这些先进技术发现的极早期视网膜病变，在完全停用羟氯喹后视力也还可以被保全。
综上所述，我们提倡患者在狼疮活动时，羟氯喹最大剂量是每天 0.4 g。病情稳定好转后可以降低到每公斤体重 5 mg/kg.d。同时建议使用的第一个 5 年每年检查视网膜。如果头 5 年没问题，则此后每 5 年检查一次即可。采用敏感检查技术发现问题后即继续减量羟氯喹，如果病情好转可维持该剂量。如果视网膜病变未停止则必须停羟氯喹，这样做可以保全视力。
2. 羟氯喹的其他脏器损伤风险羟氯喹可以导致恶心、腹痛、腹泻。但这并不常见，往往减少药物剂量后随时间推移而能耐受。羟氯喹治疗的患者中，约有 10% 出现皮肤反应。这种皮肤损害几乎可能为任何一种类型，最常表现为瘙痒性斑丘疹皮损。降低剂量、延长给药间隔时间即可缓解。并且病人也会随时间推移而耐受较高剂量。羟氯喹长期治疗的患者可能发生色素沉着过度，通常发生于小腿，也可发生在毛发和口腔黏膜。不过，色素沉积多数是氯喹所致而不是羟氯喹。氯喹分子结构上加了羟基团即成为羟氯喹，这个改变让羟氯喹的副反应可能性大大减少。羟氯喹也可能导致耳鸣、失眠、中毒性神经病、药物诱发性骨骼肌病、心肌病，以及罕见情况下导致心律失常、精神异常等。然而这些可能性极低，甚至有人怀疑这副反应其实并不存在！因为这样的副反应偶尔见诸于氯喹，真正报道发生在羟氯喹的极少，且不能排除是疾病本身所致。
3. 羟氯喹与卟啉症迟发性皮肤卟啉病 (porphyria cutanea tarda, PCT) 是最常见的人类卟啉病，通常在中年或晚年发病。好在 PCT 的患病率偏低。因此不需过分担心。但对有 PCT 家族史、以及 PCT 相关症状时要小心。治疗风湿病的「标准计量羟氯喹」用于 PCT 患者时，可引起大量的不良反应。比如转氨酶增高、发热、恶心、光敏感性增加等等-----即诱发出 PCT 相关症状。PCT 的皮肤表现包括水疱、大疱、脆性增加、瘢痕以及色素沉着过度和色素沉着减少，累及身体光暴露区，如手背、前臂、面部、耳朵、颈部和足部。PCT 患者的肝损伤尤其需小心。除转氨酶增高等外，长远来看，PCT 还可带来肝硬化和肝细胞癌。然而，实际上许多遗传学上的杂合子病人可能未必有明显症状，迟到出现肝硬化、肝癌…必须提醒大家的是，实际上狼疮本身也可以诱发卟啉症，很多狼疮病人的皮肤表现形式就是卟啉病皮肤表现。遇到怀疑狼疮相关卟啉症时，治疗狼疮的其它药物也需要特别注意。像非甾体类抗炎药 (nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs)(尤其是萘普生和萘丁美酮)、呋塞米和四环素类药物等可能诱发卟啉症状。所以，如果狼疮病病友出现类似 PCT 的症状时应该考虑到药物因素；对疑似 PCT 病人，羟氯喹跟萘普生、呋塞米、四环素类合用时要特别小心。但很有意思的是，实际上低剂量的羟氯喹也是 PCT 的标准治疗方案之一（另一个是放血治疗）。目前的推荐治疗方案是：羟氯喹每次 100 mg 口服、一周 2 次。治疗初期可能出现氨基转移酶和卟啉水平轻度升高，但一般不会伴随相应症状。前瞻性对照研究证实，该方案如静脉放血一样有效且安全。总结羟氯喹在风湿病治疗领域里有极大意义。目前认为，羟氯喹是狼疮治疗的基石。当我们诊断出狼疮时，不应该考虑用不用羟氯喹，而只考虑凭什么不用羟氯喹。对于类风湿关节炎等风湿性疾病，羟氯喹也有重大意义。
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