ITP病家园_血小板减少性紫癜_针对血小板低出血预防护理

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阵发性睡眠性血红蛋白尿症的血栓形成-需要重视的问题

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发表于 2020-8-17 10:41:46 | 显示全部楼层 |阅读模式
阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)由于造血干细胞的磷脂酰肌醇聚糖-A(phosphatidylinositol glycan A, PIG-A)基因突变,导致糖基磷脂酰肌醇(glycosylphosphatidylinositol, GPI)合成障碍,使得细胞膜表面经由GPI锚连的蛋白均缺乏。其中,补体调节蛋白CD55、CD59缺乏使得细胞对补体敏感,发生了血管内溶血、炎症介质活化、游离血红蛋白释放等一系列病理生理变化。溶血,尤其血管内溶血与出凝血系统紧密关联,而且补体系统与凝血系统亦有很多交织,使得PNH患者处于血栓形成的高危状态,血栓是PNH主要的致残和致命原因[1]。既往认为在亚洲人群中PNH的血栓发生率不高,远低于西方,但随着PNH的登记与随访系统建立,诊断方法敏感性增强,发现结果类似[2,3]。需要增强PNH血栓形成的认识,及时处理。
一、PNH血栓形成的概况
在西方,PNH 最主要的致死因素是血栓形成,约占40%-67%[2],血栓者早期死亡风险极大,相对风险度增加4到15.4倍,(95% CI,9.3–25.4 < 0.001)[4]。29%-44%的PNH 患者至少发生过一次血栓,19%发生在诊断为PNH之前[2],诊断PNH后中位血栓发生的时间是5年(0-24年)[5],所以若随访时间不足够长,是不能完全了解PNH血栓发生率,这也是既往中国及亚洲报道PNH血栓发生率较低可能原因之一。还有许多亚临床的血栓形成,使用敏感的影像检测技术可以发现,如亚临床状态下的肺动脉血栓,以及心肌血栓性损伤[6]。
PNH克隆规模大者血栓风险高,但是即使PNH克隆规模小到10%,血栓的发生率依然显著高于正常人[2]。PNH血栓可以出现在任何部位,但多见于腹部和脑部,为何主要发生在此两个部位,原因不明。20%左右的PNH患者发生多部位的血栓。
目前认为腹部易发生血栓可能原因是活化的中性粒细胞滞留在肝脏的小血管,PNH的CD59-中性粒细胞与同样易滞留的血小板接触活化,释放丝氨酸蛋白酶,增强了局部的促凝活性浓度[2]。腹部血栓形成中,肝静脉血栓导致的Budd-Chiari综合征最常见。表现为急慢性腹痛(也有无痛型的)、肝功能衰竭,后者常为致死原因。Budd-Chiari综合征和腹部血栓者中应常规筛查PNH克隆。
上矢状窦静脉血栓形成是PNH神经系统最常发生血栓部位,还能引发出血性梗塞,超过1/3患者因此死亡。矢状窦,侧窦,海绵窦,乙状窦均可以形成血栓,并致相应神经症状和体征:严重的头痛,呕吐,抽搐,意识水平改变,视乳头水肿,VI和VII颅神经麻痹。视网膜中央静脉血栓形成,小脑和颅神经症状,是乙状窦血栓形成的症状。由于神经系统血栓形成后的高致死率,应该迅速进行相关检查和治疗。鉴于常规影像造影剂可能加重溶血和神经毒性,建议使用磁共振成像检查[2]。
真皮血管栓塞后可导致疼痛性皮肤脱色,少数情况下发生大面积皮肤的紫癜、坏死和溃疡形成。肠壁血管栓塞可致肠坏死。肠系膜血管栓塞引发的剧烈疼痛与查体结果很不一致。十二指肠血管栓塞引起乳头状内皮增生、溃疡和第三段肠管团快形成。肾静脉和动脉血栓形成较少见,一旦发生则损伤肾功能[2]。
四肢深静脉血栓多在下肢,占了PNH患者的约三分之一。肺血管血栓并不总是以栓子或下肢深静脉血栓脱落的形式表现,许多是在肺血管原位形成的小血栓,常不易被发现。以中风首发的PNH中,一半是动脉血栓形成。PNH的动脉血栓发生率也高于常人,多发生在脑动脉和冠状动脉[2]。
发生了不易解释血栓并有以下情况,应检测PNH克隆:年轻,非常见部位血栓(如腹部、脑部静脉,真皮静脉),合并溶血或血细胞减少[2]。乳酸脱氢酶(LDH)正常者也要进行PNH克隆筛查,因为若PNH克隆以II型细胞为主,则溶血不显著;大量输注正常红细胞后,LDH水平不会高;有时仅很小的PNH克隆也会发生血栓。
二、PNH血栓形成的可能机制
PNH血栓形成机制复杂,可能与以下因素有关:血小板活化、补体介导的血管内溶血、NO消耗过多而合成不足、纤溶系统受损、炎症介质等,这些都参与导致了PNH的血栓高发,在一个血栓事件中,常有多个因素参与。
1 血小板活化
血小板缺乏CD55,可以通过其α颗粒中的H因子弥补,但是CD59的缺乏使血小板对补体攻击易感,并且导致血小板活化。补体易感导致血小板下降,同时补体膜攻击复合物(membrane attack complex, MAC)使血小板激活依赖的蛋白增加,血小板凋亡或破坏后释放微颗粒、小囊泡,里面含有大量的促凝物质。血小板活化导致了凝血酶的生成, 增加了静脉和动脉凝血酶诱发血小板聚集的敏感性和血栓的风险。当然,血小板微颗粒中也有抗凝成分,所以单纯评价微颗粒不一定能发现与PNH血栓风险间有显著关联。活化的血小板与中性粒细胞之间相互作用,释放丝氨酸激酶和核小体,通过凝血因子X因子和组织因子途径进一步促进血栓形成。血小板自身正反馈式活化。当然还有PNH中其他因素参与了血小板活化:NO消耗、游离血红蛋白直接作用血小板、活性氧水平增高、内皮功能损伤和凝血酶活化。
PNH患者的血小板减少不能简单的认为是造血功能衰竭所致, 血小板突然下降、静息血小板减少常提示有血栓或者亚临床的血栓形成。PNH脾大可能是Budd-Chiari综合征或者肝脏小血栓的结果。
2 血管内溶血
PNH血栓事件增加了PNH溶血的发生,而血管内溶血也是促进血栓形成的主要因素。血管内溶血释放的游离血红蛋白和NO消耗,活化了血小板,促进血小板聚集。详细机制见表1[2]。
1  血管内溶血引发血栓形成可能机制
1 游离血红蛋白释放
    血小板活化
     血栓(性)静脉炎
     NO消耗并导致:
          血管缩窄
             血小板活化、聚集
             细胞粘附分子表达增加
          促凝蛋白分泌
            缺血再灌注损伤
            炎症标志物增加
            内皮细胞增殖
          因子XIII活化
          凝血酶-抗凝血酶复合物和纤维蛋白裂解产物的水平增加
          ADAMTS13活性受抑
     内皮细胞直接损伤
     内皮细胞活化,释放微颗粒
     组织因子水平增高
     活性氧水平增高
2精氨酸酶释放,加剧NO消耗
3 释放促凝的红细胞微颗粒
3 溶血外的其他因素
补体系统活化,进一步与凝血系统相作用,也参与了PNH的血栓形成。有些GPI相锚连的抗凝分子,在PNH中发生了缺失:尿激酶型纤溶酶原激活物受体(CD87)、硫酸乙酰肝素、组织因子途径抑制物、蛋白激酶-3。补体C5a增加炎症性细胞因子、下调ADAMTS13活性。PNH中性粒细胞和单核细胞产生组织因子和Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制因子促进了血栓形成。蛋白S水平下降、蛋白C抵抗,补体系统激活凝血酶,对血栓形成也有作用。
三、PNH血栓的治疗
PNH多合并有造血功能衰竭——血小板减少,所以血栓形成后,在抗凝、溶栓与出血之间需要权衡利弊。血栓形成的急性期用药首先考虑肝素或低分子量肝素,抗X因子活性0.5-1.0。随后使用维生素K依赖性凝血因子的拮抗剂。 肝素治疗的早期因肝素浓度低会出现溶血加剧,这是因为低浓度肝素活化了补体替代途径,但是随着浓度上升,高浓度肝素抑制补体活化,可能抑制环节是C5b-9。但也有肝素引发肝素相关性血小板减少和促发血栓报道,有鉴于此,戊聚糖( fondaparinux,磺达肝素)可能是更安全的选择。
预防性抗凝治疗的利弊,需要在出血和血栓间均衡。值得注意的是两点:1 在预防性抗凝情况下,仍会有再次血栓发生;2无研究表明阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物有预防作用,反而可能导致出血的风险.
Eculizumab——针对补体C5的单克隆抗体,能很好的抑制PNH中补体系统活化、控制溶血及血栓的发生,使血栓发生率下降了81.8%,96.4%的患者不再发生血栓[7]。前述许多PNH中升高的诱发血栓的因子在eculizumab治疗均显著下降[2]。
异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)对PNH——造血干细胞克隆性疾病而言,是目前惟一治愈的方法。但在eculizumab取得与正常人群相当的生存期,对照移植较高的相关死亡率,eculizumab时代是否能需要allo-HSCT治疗PNH被提出了疑问。PNH的allo-HSCT 通常推迟到疾病进展发生危及生命的并发症,如血栓和重型再障(SAA)时进 行。在使用eculizumab 治疗PNH前,1978年至2008年,EBMT登记处记录了211例移植的PNH,法国血液学会记录了402非移植PNH资料。比较发生血栓或SAA后,使用移值或非移植手段治疗后患者的总体生存率(OS)。根据并发症的严重性、患者年龄、年代、诊断时间与并发症的间隔,两组人群进行配对比较。非移植组中位随访时间7年,5年的OS 是83%; 移植组中位随访5年,5年的OS是68%[血栓者54%, SAA者69%, 反复溶血者(无血栓和再障)86% ],血栓是影响移植结果的负性因素 (p=0.03)。选择了24对移植/非移植病例对照,移植者OS差 (p=0.007, HR=10.0 [95%CI, 1.3 – 78.1])。141例达到SAA者中, 99例适合配对分析,119例达SAA移植者中100例适合配对分析,最后选择了30对移植/非移植病例对照。移植者OS差,但是未达到统计学差异[p=0.06, HR=4.0 (0.9–18.9)][8]。分析显示对于出现血栓的PNH,Allo-HSCT可能不是一个好的治疗选择。在 eculizumab时代,这个结论对于帮助医生决定对PNH患者,尤其是伴血栓的PNH,是否选择Allo-HSCT很有参考价值。


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