血小板的主要功能是止血。当血小板减少时大家会很自然的担心出血风险。因此很多人喜欢把自己的血小板计数数值跟参考值做对比。我们知道：跟其他的临床生理数据一样，血小板的参考值是根据健康人群的大规模调查统计结果来确定。确定参考值时去掉偏高的2.5%，去掉偏低的2.5%，剩下95%人群的数据就是所谓的“正常参考值”。很多人习惯把血小板计数低于这个参考下限为“血小板减少”。实际上轻度低于参考值的现象很常见，大多数并不是什么疾病所致。甚至有时显著低于参考值也可能并不是疾病所致，而是检验上常见的EDTA（Ethylenediaminetetraacetic acid）所致假性血小板减少。当你手工检查血小板计数时，就会发现血小板计数其实是正常的。而之所以机器所见血小板减少，是因为EDTA抗凝导致的检验差错。当然严重的血小板减少多数还是疾病所致，尤其是新发的血小板减少。而临床常见的严重血小板减少是因ITP所致。
在我刚读医科院校的时候，ITP还是idiopathic thrombocytopenic purpura，即特发性血小板减少性紫癜。然而在今天，医学界指 ITP 为immune thrombocytopenia，即免疫性血小板减少症。之所以如此是因为 ITP 的病理生理基础已相对清晰了。 现在明确，ITP的核心病理生理基础是自身免疫毒性，尤其是致病性自身抗体。自身抗体(通常是IgG)针对的是血小板膜抗原，如糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合物。跟自身抗体结合的血小板被组织巨噬细胞(主要是脾脏中的巨噬细胞)加速清除。同时，相同的抗体可能会抑制血小板的生成。在一些ITP患者中，抗体可能不明显，而是由T细胞介导的细胞免疫毒性机制。这些细胞毒性T细胞可能作用于骨髓中的巨核细胞，甚至更早的向“巨核细胞-血小板”发育的干细胞，其最终结果导致血小板减少。
由此，我们可以发现 ITP 跟系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, sle)有着类似的病理生理基础，即都是自身免疫性疾病，尤其是存在致病性自身抗体。事实上，ITP可能是SLE的首个征象，而其他症状可能晚至多年以后才会出现。据估计，3%-15%的明显单纯性ITP患者会继续出现SLE。这个现象可以理解为自身免疫耐受丢失的扩大化：从“巨核细胞---血小板系”泛化为全身性的各种组织系统的自身免疫耐受丢失。ITP病人往往经历激素等治疗而好转，但如果不这样处理，而他们又没有死于出血的话，或许有更多ITP转变为SLE。根据这个推测，激素等治疗措施具有阻止免疫耐受丢失扩大的能力。 综上述，本篇文章把SLE导致的血小板减少跟原发性ITP一起讨论，它们都属于大概念下的ITP。下面如果不特意指出，ITP是包括“SLE所致的和原发性ITP”。然而，这里并没有讨论继发于人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)感染、慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)]相关的ITP。当然也不涉及药物诱导ITP(drug-induced immune thrombocytopenia, DITP)。尽管它们跟SLE导致的血小板减少类似，都属于继发性的ITP。
不讨论HIV、HCV，但幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）是必须讨论的。观察性研究已发现，在部分ITP患者中，针对幽门螺杆菌感染的治疗可改善血小板计数。日本一项有关ITP的幽门螺杆菌根除治疗的随机试验：共纳入25例成人患者，这些患者通过胃镜检查和培养被检测为幽门螺杆菌阳性；结果显示，根除治疗组13例患者中6例(46%)有血小板计数缓解，而对照组患者均无缓解。中国跟日本一样属于Hp高流行的国家，因此 ITP治疗方面参考日本资料颇为有益。
由于欧美发达国家Hp感染的流行率相对偏低，因此他们一般不选择对 ITP患者做Hp检查。除非病人经一线治疗后血小板未能上升到30×10^9/L或以上。但考虑中国的Hp高流行情况，所有SLE病人、ITP检查Hp是有必要的。因为他们都很可能需要大剂量激素治疗，而一旦有肌肉骨关节痛又可能联合非甾体消炎药（non steroid antiinflammatory drug，NSAIDs )，当Hp阳性是其胃肠出血风险大大增加。筛查Hp可以让我们找出胃肠易出血人群，一旦血小板上升不佳，针对Hp阳性人群的抗Hp治疗也可能改善升血小板效果。
不过，必须提醒大家的是，ITP的治疗目标是将血小板计数提高至安全水平以预防临床上严重的出血，而不是使血小板计数恢复正常。临床上严重的出血倾向通常是指需要医疗干预的出血。这包括：
1，脑内出血、
2，局部止血措施无效的频繁鼻出血、
3，大量皮肤出血的征象(广泛的瘀斑、出血或瘀点),
4，明显的黏膜出血(“湿”紫癜)、
5，血尿、
6，需要激素干预的重度月经过多，
7，可能预示临床上严重出血风险更高的口腔黏膜血疱。
实际上，ITP的总体出血风险较低；即使血小板计数少于30×10^9/L，在40岁以下、40-60岁和60岁以上的个体中，严重出血的发生率分别为每患者年0.4%、1.1%和10.4%。如血小板计数高于30×10^9/L，则出血风险则更低。因此对于成年人ITP而言，把有明显出血倾向、或血小板计数低于30×10^9/L作为治疗的目标人群。
跟成年人不同的是，儿童ITP自愈倾向很突出。不治疗的情况下约50%-70%的儿童ITP在起病3个月内自行恢复。当然，那些有明显出血倾向（出血倾向定义见上 ）或血小板严重偏低（低于20×10^9/L）还是需要即时针对性升高血小板治疗。那些没有明显出血倾向，也没有血小板严重偏低情况的儿童可以先观察。目前倾向于观察12个月。如血小板计数还未能升高到30×10^9/L则需要干预治疗。
对于血小板减少而又不需要治疗的人群来说，每周一次门诊检查血小板计数是必要的。同时医生也要评估其出血倾向。而那些需要治疗的ITP病人也需要同样的观察。他们的血小板计数治疗目标值还是超30×10^9/L。不过，有些情况如下可能需要将血小板升高到50×10^9/L，甚至更高来减少出血风险，例如
1，明确有消化性溃疡疾病,
2，跌倒风险高,（跟年龄相关，参考相关的跌倒风险评估）；
3，应用抗血小板药或抗凝药；
4，在高过30×10^9/L后仍有显著出血病史；
5，需要进行手术/侵入性操作
有些病人的出血表现可能并不是皮下出血迹象，而是以头痛为特征的神经系统征象，此时任何血小板减少（低于50×10^9/L）都应该想到颅内出血可能。
确定好血小板的目标值很重要。为达到所谓的正常值(大于100×10^9/L）而积极治疗会带来巨大的治疗副反应和风险。然而付出这么多的治疗成本时，其实得到的几乎是0----除了血小板计数的数值增高外。因为升高血小板的目的是减少出血，而不是玩一个数值达标游戏。
确定好血小板上升目标后，下一步即尽快安排疫苗接种。因为，ITP治疗时往往会有免疫治疗，从而可能使免疫应答变迟钝。因此提早做好预防接种是非常必要的。这点对儿童和成年人都同等重要。做好相关准备后就要根据病情做出合适的治疗选择。
在排除了HIV、HCV感染的前提下，做好预防接种、Hp检查后可以开始干预治疗。由于儿童的ITP跟成年人有所不同。因此会分为儿童ITP和成人ITP讨论。
一，儿童ITP治疗
对于原发性儿童ITP一般采取观察等待。在低于20×10^9/L的情况下也并非不可以观察等待。不过前提条件是排除了继发性ITP、排除其他血液病（包括合并其他血液病）的基础上。然而，这个情况下必须相对严格的限制孩子活动、限制孩子的用药等。在等待的过程里，每周的化验、评估等等会让家长的焦虑很严重。因此国内多数医生倾向于低于20×10^9/L就开始干预治疗。当然，如果家属有足够耐性、能很好的配合管理，也可以继续等待观察。但对于任何有明显出血倾向（见前篇文章的定义）的不能再等待。
儿童ITP首选静脉用免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)治疗，其次有静脉注射用抗D免疫球蛋白(anti-D)和大剂量的糖皮质激素。IVIG作为首选是基于如下理由：
1，IVIG升高血小板的速度更快，这点对于有明显出血倾向的病人尤为有益。IVIG跟静脉用anti-D的疗效大致相当(对符合anti-D治疗条件的患者而言)。但静脉用anti-D在国内相对难取得，且适应症相对受限。
2，有限的证据提示，IVIG治疗可能有助于预防慢性ITP的产生，但是这种作用较弱。有系统分析发现多个临床观察性研究证实：18%的IVIG治疗患者转变为慢性ITP，而糖皮质激素治疗后患者的慢性ITP发生率为25%。这点仍需要高质量的随机对照研究来证实。相对而言，糖皮质激素没有看到这个现象。
3，如果选择激素治疗，建议大剂量激素短疗程方案。大剂量可以相对较快升高血小板，而短疗程可以减少激素的副反应。一般采用：a，甲泼尼龙30mg/(kg·d)，每日单次静脉给药，持续3-4日，然后立即停; b，地塞米松24mg/m2，口服或静脉给药，持续4日然后立即停。值得提醒的是立即停的意思是不需要一个减量后停用的过程。
4，对于已经有明显出血苗头的病人来说，IVIG跟糖皮质激素合用是可以的。为控制正在出血的紧急情况（例如胃肠道出血），“IVIG+糖皮质激素+输注血小板”也是可以的。必要时联合氨甲环酸、新鲜血浆等。当然这情况其实比较罕见。
如果患者初始治疗时效果极好但随后复发并需要再治疗，建议这样的策略：
1，定期IVIG或静脉输注anti-D作为那些初始治疗时对该相同药物反应良好的患者的维持治疗。
2，由于反复的糖皮质激素的副反应，一般改为IVIG或者静脉输注anti-D。
如果患者病情改善则停止治疗。应用不同品牌的的IVIG或许可以改变反复发作的情况。除非多次反复，那就可以把IVIG改为糖皮质激素治疗。
对于初始治疗效果不佳的患者(如，持续中度或重度出血和血小板计数<20×10^9/L)，通常使用不同的治疗或联合治疗进行再治疗。例如，对于初始IVIG治疗效果不佳的患者，我们会通常尝试用anti-D进行第二次疗程的治疗(前提条件是该患者的Rh阳性、未行脾切除且DAT阴性)。或者，可能会使用IVIG或anti-D联合一个疗程的静脉用糖皮质激素进行治疗。
任何初始治疗无效、或反复的病人，即进入慢性ITP的状况。这时必须重新评估病情。一般首先要评估感染性疾病的可能性：HIV、HCV感染、巨细胞病毒(cytomegalovirus, CMV)、EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV)和Hp。一般会用聚合酶链反应(polymerase chain reaction, PCR)进行CMV等感染的评估，因为如果存在CMV，则抗病毒治疗可能会恢复患者对ITP标准治疗的反应性，而使用糖皮质激素治疗可能非但不能改善反而会加重ITP。
如果排除了感染性疾病，则需要考虑如下情况：
1，系统性红斑狼疮等风湿免疫性疾病，一般需要查抗核抗体、补体等。
2，原发免疫缺陷病。例如，普通变异型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency,CVID)、湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征、DiGeorge综合征。一般需要检测免疫球蛋白水平等。
3，白血病、骨髓衰竭等。这往往需要骨髓细胞学检查。
4，排除药物等外界促发因素。例如：肝素、奎尼丁、复方磺胺甲噁唑、卡马西平、丙戊酸、万古霉素等。
重新评估后，仍考虑原发性ITP，且排除或者治疗了CMV、EBV、Hp等，但血小板仍持续低于30×10^9/L。则考虑二线治疗方案。
二线方案首选：利妥昔单抗。其次考虑促血小板生成药物：罗米司亭、艾曲帕和重组人血小板生成素。然而这些药物相对昂贵，维持治疗时间可能是无限的。因此国内往往会借鉴SLE治疗的经验予以免疫抑制剂治疗，例如环磷酰胺、吗替麦考酚酯、环孢素等。但对于儿童而言，必须更加重视这些治疗的副反应。除非已经肯定或高度怀疑ITP为红斑狼疮的首发征象，否则不建议在儿童ITP病人身上试用这些免疫抑制剂。
脾切除被视为最后的选择。脾切除带来的抵抗力下降很突出。甚至比一些免疫抑制剂的副反应更明显。在今天已经几乎不需要脾切除来治疗血小板减少。
二，成人的ITP治疗
跟儿童不一样的地方在于，糖皮质激素相对IVIG更优先。地塞米松每天40mg口服，连续4天后即停用。这样做可以避免激素的长期使用，从而减少激素的长期副反应风险。尽管IVIG在成人身上也跟儿童治疗时一样升血小板更快、也可能存在减少ITP慢性化的潜在收益。但其成本高昂，尤其是不太可能反复使用。
面对慢性或难治性的ITP病人，跟儿童一样需要排查感染性疾病(HIV、HCV、幽门螺杆菌、CMV等）、红斑狼疮、白血病等等可能。在排除这些情况下，利妥昔单抗是首先考虑的药物。但同样存在成本高昂的现实问题。那么医生会考虑联合环磷酰胺、吗替麦考酚酯、环孢素等。因为他们的成本相对可接受，而成年人也相对能耐受这些药物副反应。
三，SLE并发有血小板减少
无论儿童还是成年人，SLE的首发表现可能就是血小板减少。相当比例的ITP最终演变为SLE。这点在上一篇讨论就阐述过两者的内在关联。当ITP病人被发现存在抗核抗体阳性、补体下降等时就不应该犹豫狼疮的诊断。这时更积极的使用环磷酰胺、吗替麦考酚酯、环孢素等是必然的选择。国际、国内也有联合长春新碱治疗的方式。尤其是国内山西医科大的李小峰教授，他甚至把长春新碱联合环磷酰胺作为难治性狼疮的常规选择之一，而这已经不是为控制狼疮相关的血小板减少。
有人会担心这些药物的副反应。但我认为仅仅靠激素、IVIG可能已经不足以控制病情进展，抢先性免疫抑制剂治疗可能阻遏病情进展。比较狼疮进展的风险，这些药物的副反应相对可以接受。不过，必须再提醒的是，SLE病人的血小板减少后的血小板目标值还是最低30×10^9/L，理想目标值是50×10^9/L以上。为了更高的血小板数值而过度用激素、免疫抑制剂就没必要了。
总结：对于血小板减少，无论是原发性ITP，还是继发与SLE的，以减少出血风险、控制出血为目的的设置血小板数值目标是关键。不合理的目标不能带来收益并增加治疗相关风险。
发表于 2020-6-3 16:33:05
