狼疮肾炎的后续治疗---看到无激素治疗的曙光
环磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）、吗替麦考酚酯（Mycophenolate mofetil，MMF）是局灶增生性 LN(Ⅲ型)、弥漫增生性 LN(Ⅳ型) 的一线选择治疗选择。但激素该如何使用呢？一，激素的使用细节激素是狼疮肾炎 (lupus nephritis, LN) 的重要治疗药物。从上一篇可知，激素不能改善 LN 的远期结局，但激素的短期效应是肯定的。对于显著低蛋白血症的 LN 病人来说，口服激素的吸收利用相对差，因此静脉滴注是主要给药方式。当血白蛋白不很低时，口服激素即可达到同样的效果。对于一开始即血肌酐上升、或者有神经系统等重要脏器明显受损者，激素冲击治疗（每天 0.5 g 到 1 g）3 到 5 天是值得考虑的。目前有很多跟血浆置换做对照的临床试验，但缺乏可信证据显示哪一种方式更优越。激素冲击是创伤更少、更方便的选择。在初期大剂量激素诱导治疗后，考虑激素的长期副反应，我们应尽快减量激素。通常会每周、或每 2 周减量一次。一直到激素剂量为每天每公斤体重 0.5 mg；此后会每 4 周、8 周减量一次。争取在 6 个月左右时，每天激素量在 10 mg～15 mg。此后视乎情况进一步减少激素，乃至争取停激素。以上为目前的「少激素治疗 SLE 策略」。「少激素治疗 SLE 策略」就是利用激素的早期快速诱导缓解效果；而后面则依靠羟氯喹、环磷酰胺等来改善 SLE 病人的远期结局。快速减量激素则可尽可能减少其长期副反应。二，初始治疗反应不佳者的选择通常在治疗的初始会较高频率检测治疗反应。最先改善的通常是血常规、尿沉渣的变异红细胞计数等。尿蛋白量的反应会慢很多。不宜过早用尿蛋白量来指导治疗。治疗第 1 个月时，血常规、尿沉渣的变异红细胞计数未改善者应考虑治疗反应差；治疗 3 个月时，尿蛋白量通常会开始下降；6 个月时尿蛋白量应该下降 50%，并低于 1 g。对于治疗反应不佳者，多数学者建议更换免疫抑制方案。通常是在 CYC、MMF、利妥昔单抗里相互替换。笔者会强调：每月一次，或每 2 周一次的大剂量给 CYC 方案不是好的选择。更高密度给与更低剂量 CYC 是更优选择。单纯膜性 LN 在《一种不怎么需要激素治疗的红斑狼疮肾炎---膜性狼疮肾炎》里讨论。当膜性 LN 合并 III、IV 型时，利妥昔单抗可能是优选方案。三，诱导缓解后的维持治疗
当 LN 病人得到良好缓解后，该如何维持治疗，避免其复发反弹呢?考虑到 CYC 的副反应，MMF 通常是最优的维持治疗选择。然而的确部分病人用 MMF 后反弹。通常会更换为 CYC 维持。贝利优单抗是一种人单克隆抗体。它能抑制可溶形式的 B 细胞存活因子，即 B 淋巴细胞刺激因子 (B lymphocyte stimulator, BlyS)。目前临床研究证实它对轻症狼疮、中-重症狼疮诱导缓解后的维持治疗是有益的。但它目前尚未在中-重症狼疮治疗试验时证实过其疗效。维持治疗时要注意如下细节：1. 重视羟氯喹的维持治疗价值。羟氯喹相对温和，对于重症狼疮的治疗并不能短期内见到明显效果。但其减少长期复发反弹的价值被多个试验证实。因此保证每天每公斤 5 mg 的维持剂量是非常必要的。2. 不要同时减量激素和免疫抑制剂。（1）采用 MMF 诱导缓解治疗后，激素减量到每天 15 mg 泼尼松前仍应维持 MMF 的诱导缓解剂量（1.5 g 到 2.0 g 每天）。当激素减量到每天 15 mg 后，可以试着将 MMF 减量到（0.5 到 1.0 g 每天）。（2）如采用 CYC 诱导缓解后改 MMF 维持，则建议 MMF 剂量仍是 2.0 g 每天。此后减量激素不减量 MMF！迟到激素减量到每天 15 mg 后开始减量 MMF。（3）考虑副反应对比，减量激素的速度可以较快，但减量 MMF 时应该偏慢。（4）如果 MMF 维持不佳，可改为 CYC 每周一次低剂量口服。（5）可酌情使用贝利优单抗、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤来做维持治疗。3. 重视感染的预防！高剂量的 MMF 会带来感染风险。因此较快减量激素、充分使用疫苗接种、做好手卫生等。必要时可予以预防性抗生素来减少感染风险。4. 少钠盐、控制血压、纠正贫血等基础性治疗不可忽视。四，思考与展望大家可能注意到笔者并没有讨论环孢素、他克莫司等药物。这是基于它们有加重肾间质损伤、升高血压等副反应。今天的狼疮治疗不能只着眼于短期的 3 到 5 年的疗效。还应着眼于 10 年、20 年，甚至更长时间。环孢素为代表的药物在特定情况下，短期使用是值得尝试的。考虑其长远副反应，不应该做一线考虑。利妥昔单抗是非常优异的生物制剂药物。它在淋巴瘤治疗方面带来了革命性的变化。在 LN 治疗方面，利妥昔单抗也有了越来越多的证据。不过，其长远疗效如何，远期副反应怎样还需要更多研究。因此，乐观其前景时也不可掉以轻心。贝利优单抗是比较温和的 SLE 治疗药物。它能否像羟氯喹那样逆袭？这还待更多研究。JAK 激酶抑制剂已经在类风湿关节炎方面展现出良好前景。在 SLE 治疗方面，还需更多研究。而最可能带来惊喜的是针对补体 C5a 受体的小分子化合物：Avacopan。Avacopan 已经在 ANCA 相关性疾病治疗时展现出替代激素的强大短期效果。能否在 SLE 治疗方面一鸣惊人呢？这还需要更多临床试验来考察。
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