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输血依赖低危MDS患者的治疗

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发表于 2020-8-16 12:31:23 | 显示全部楼层 |阅读模式
摘要  依照国际预后评分系统(IPSS),骨髓增生异常综合征(Myelodysplastic syndromes, MDS)可以分为低危组(低危、中危-1级)和高危组(中危-2级、高危),这对MDS治疗患者的选择非常重要。输血依赖的低危MDS需要治疗,目标是改善血细胞减少程度和脱离输血。支持治疗、造血生长因子、来那度胺、氮杂核苷、免疫抑制治疗、异基因造血干细胞移植(AlloSCT)等是目前主要手段,本文对这些治疗现状做一综述。
整个骨髓增生异常综合征(Myelodysplastic syndromes, MDS)患者人群中,约2/3属于低危MDS患者。Dayyani等通过统计从1980年到2004年273例只接受支持治疗的低危MDS患者的死亡原因发现,84%的患者发生MDS相关的死亡(包括感染、出血、向急性髓系白血病(AML)转化和疾病进展),其中感染、出血和向AML转化引起的死亡分别占38%、13%和15%,心血管事件占非MDS相关死亡原因的44%。感染、出血及心血管事件均为血细胞减少和输血依赖的并发症,因此,改善血细胞减少的程度和脱离输血依赖是低危MDS患者治疗的首要目标。
低危MDS患者的治疗视患者输血需求而定。通常对不需要输者先行观察,而出现输血时应进行治疗。
支持治疗
高达80%的MDS患者Hb<100g/L,慢性贫血使机体处于慢性病状态中,明显影响患者生活质量。
一般在Hb<60g/L,伴有明显贫血症状,如头晕、心慌、食欲减退等难以耐受时输血。老年(>65岁)、代偿反应能力受限(如伴有心肺疾患)、需氧量增加(如感染、发热、疼痛等)、氧气供应缺乏加重(如失血、肺炎等),这些情况下,可放宽输注阈值,不必Hb<60g/L。输血以能改善患者贫血症状,缓解缺氧状态为宜,无需将血红蛋白水平纠正至正常值。
MDS常有血小板减少,25%~45%MDS的血小板减少需要治疗,血小板减少所致出血是MDS的主要死亡原因之一。哪类MDS的血小板降到何种水平将引起出血,尚无标准;建议存在血小板消耗危险因素者(感染、出血、使用抗生素或抗胸腺细胞免疫球蛋白/抗淋巴细胞免疫球蛋白等)输注点为20×109/L,而病情稳定者输注点为10×109/L。
许多干预措施可用于MDS的治疗,包括预防性抗生素的使用和去铁治疗,但这些干预措施尚没有足够的随机数据支持。
MDS去铁治疗的机制更复杂。来自地中海贫血的数据表明在MDS的治疗中去铁治疗是非常重要的。在MDS中经常存在铁超负荷的情况,但后果如何,尚不完全清楚。铁超负荷引发的肝硬化或心肌病等情况,也不是普遍现象。铁超负荷可能促进了MDS向AML的转化并且增加了感染性并发症。NCCN准则建议对血清铁蛋白水平高于2500ng/mL的患者使用去铁治疗。目前一项大型的国际III期临床试验正在评估去铁治疗在低危MDS治疗中是否能让患者获益。
血清铁蛋白超过2500 ng/mL还是1000 ng/mL的患者使用去铁治疗,尚无一致性意见。
中性粒细胞减少的MDS患者感染的风险并没有明显增高,尚不需要使用预防性抗生素。
造血生长因子
使用红细胞生成刺激剂(erythroid stimulating agents, ESAs)治疗低危MDS是现在的共同惯例,但应该指出的是,没有随机对照研究能够证明此干预措施能确切改善MDS患者自然病程。有些研究数据显示,一定剂量的ESAs是有效的,疗效从30到60%不等。瑞典的数据表明粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和红细胞生成素(EPO)联合使用能增加疗效,早期应用联合方案可能对低危和输血量少者的长期生存、存活率有影响,并提出了一个预测ESA疗效的评分:分别将血清Epo的水平<100U/L,100-500U/L和>500U/L赋分值+2,+1和-3分,将平均输血<2U/月和≥2U/月赋分值+2和-2分。最后总分>+1,-1~+1和<-1的患者对Epo治疗的有效率分别为74%,23%和7%。血清Epo>200U/L并且存在输血依赖的患者对Epo的,可能奏效的比例不高,对于这一类患者可以选择的治疗措施非常有限。法国也对284名患者回顾性评估了ESA对存活率的影响,接受ESA治疗的患者有着更好的存活率(死亡风险比HR是0.43,95%CI 0.25–0.72)。但近来在实体肿瘤上有关ESAs潜在的致瘤性增加了对ESAs使用的监测。在美国,FDA没有批准G-CSF用于MDS贫血的治疗。
对于大多数低危MDS和不伴其他系血细胞减少的严重贫血患者,可以单用ESA或联合G-CSF治疗。在发展为严重输血依赖前,两种药物的早期联合使用可能更有效。治疗应该至少持续3个月才能评价疗效。有效果者,则继续治疗直到失去疗效。
对于严重中性粒细胞减少的患者,可考虑给予小剂量G-CSF应用,以使中性粒细胞>1×109/L。使用G-CSF或GM-CSF,能使超过75%的MDS中性粒细胞升高。尚没有证据表明常规使用G-CSF或GM-CSF能提高中性粒细胞减少MDS的生存期。
对于MDS,关于促血小板生成的刺激因子,如IL-11、IL-11衍生剂、血小板生成素,以及新的TPO受体激动剂尚没有获得有效数据支持。
来那度胺
在美国,来那度胺被批准用于治疗低危MDS伴5q染色体异常患者的贫血。因担心使用来那度胺促进MDS转化为AML,欧洲没有批准来那度胺。
来那度胺在治疗贫血和5q染色体异常患者的临床试验中,148位患者使用来那度胺10mg/d, d1-21,28天一疗程,112位患者输血需求减少(76%; 95%CI 68–82),99位患者不再需要输血(67%; 95% CI, 59–74)。起效迅速:显效中位时间4.6 周,平均增加血红蛋白5.4 g/dL。近50%有效患者中观察到了细胞遗传学疗效。预测有效的指标包括血小板计数增加到100 ×10 9 /升和红细胞输血少于4个单位。但要指出的是,此项研究中血小板计数少于50×10 9 /L的患者被排除在外。
来那度胺对没有5q染色体异常患者的治疗研究中,纳入214位患者口服10mg/d,方案同上,56名(26%)患者在接受平均4.8周的治疗后不再需要输血,中位起效治疗是41.0周。目前按这个治疗效果来那度胺是不会被批准使用的。应该指出的是,目前两大随机对照Ⅲ期临床试验正在测试来那度胺治疗MDS的效果,不同剂量来那度胺 ( 5和10 mg/d,口服) 与安慰剂进行比较,显示10mg/d剂量较好。关于来那度胺对发生AML的影响和对不伴5q染色体异常的低危MDS疗效正待回报。
尽管缺乏来那度胺改善存活率的数据,根据其对低危MDS伴5q染色体缺失,良好的血小板者贫血的疗效,这是来那度胺治疗的适应症。对于血小板减少症者,还要慎用。对不伴有5q染色体异常者的来那度胺治疗,还没有明确意见。此外,来那度胺对那些二倍体细胞遗传学低危患者的贫血也可能有效。目前这正在一项大型III 期临床试验中进行确认。
氮杂核苷
在美国,两种氮杂核苷被批准用于MDS的治疗:5-氮杂胞苷和5-氮杂-2’-脱氧胞苷(地西他滨)。5-氮杂胞苷被批准用于所有MDS患者,而地西他滨用于治疗中危-1及以上患者,也还包括了所有FAB亚型,这其实也是批准了全部MDS的应用。目前这两种药物用于治疗低危MDS患者的数据尚少,还不能证明两者能改变低危MDS患者的自然病程。
在治疗MDS中关于5-氮杂胞苷有不同的治疗方案。在一项社区研究中,5天治疗方案与7天 5-2-2(周末停止)或10天5-2-5 治疗方案作比较[15]。每组各有50名患者(除5-2-2疗程是51名患者)。多数是低危MDS患者,在各组中有44到56%患者获得血液学改善,脱离输血率为50到64%。5-氮杂胞苷的5天治疗方案有较好疗效并且较少毒副作用。因此,使用5-氮杂胞苷的短期疗程(5天疗程)治疗低危MDS是更为合理的。
关于用地西他滨治疗低危患者的数据很少。在地西他滨的随机对照临床试验的初期阶段,31名中危-1患者接受了治疗,可供评价的28名患者中有4名患者取得了不同程度的疗效。目前进行的II期随机对照临床试验对照20mg/㎡/d,连续3天皮下注射与每周1次×3,每月1疗程方案比较,初步结果显示CR率分别为9%和0,PR(部分缓解)率分别为6%和5%,mCR(骨髓完全缓解)率分别为0和5%,HI(血液学改善)分别为2%和0%,SD(疾病稳定)分别为47%和73%,ORR分别为64%和83%。这项研究的最终结果将在今年底发表。
5-氮杂胞苷和地西他滨都能被用于依赖输血的低危患者,大多数患者都是支持治疗、造血生长因子或来那度胺治疗无效或存在禁忌症。治疗低危MDS患者的5-氮杂胞苷口服制剂正在研究中。 5-氮杂胞苷和地西他滨治疗低危患者的方案还在不断的优化中。
免疫抑制治疗
关于这种治疗方法尚存在争议。
普遍认可的是部分MDS患者存在免疫功能异常,这也可以解释目前在相当一部分MDS患者中骨髓衰竭的原因,所以基于此逻辑,使用免疫调节药物对治疗MDS是有益处的。可是从宏观逻辑上说,通过抑制细胞免疫功能而治疗肿瘤,这又是与肿瘤免疫治疗应是增强免疫功能的共识相悖。
美国国立卫生研究院(National Institutes of Health,NIH) 最先试行这些方法。研究的药物包括抗胸腺细胞球蛋白(ATG),环孢素(CsA)以及类固醇,方法类似于再生障碍性贫血,并且建立了一个预测药物疗效的评分系统:年轻、 HLA-DR15 和输血依赖时间短。近来,NIH还报道了阿仑单抗——抗CD52抗体,对MDS免疫抑制治疗有效[22]。 也有报道CD4/CD8比例失衡可用于预测免疫抑制的疗效。
但是,同样是美国的癌症治疗中心——M.D.Anderson没有重复出NIH的结果,其ATG有效率远低于NIH,并且认为预测疗效最有效指标就是骨髓低增生性,这与伦敦的Mufti等结论一致。
最近,免疫抑制治疗对生存的影响也受到质疑。瑞士前瞻性随机对照比较了ATG 与支持治疗的数据表明,ATG治疗有更好疗效,但生存率没有获益。45名患者接受ATG+CsA治疗,43名患者接受了最佳支持治疗(BSC)治疗。6个月后45名接受ATG+CsA治疗的患者中有13名获得血液学改善,而43名接受BSC治疗患者中只有4名(P=0.0156),尽管如此,对生存率没有明显影响,而且ATG治疗导致了严重不良事件增加,血小板输注增多,住院时间和住院次数亦增加。
美国梅奥诊所也未能重复出NIH的结果。
虽然,有建议认为严格限定免疫抑制治疗的人群,可能会有获益。但是所谓限定人群的NIH指标,在M.D.Anderson、梅奥诊所,还有最重要的瑞士前瞻性对照试验中亦不能证实,所以限定人群实际操作中并不可行。另外,就使用很广泛的CsA而言,NIH就不建议应用,原因是该中心的CsA治疗效果很差,这又是与其他一些中心的报道出入很大。
总之,免疫抑制治疗选择是非常困难的。ATG的使用并不能影响老年患者的预后,多数老年患者不能耐受免疫抑制治疗。骨髓低增生的MDS(hypo-MDS)的年轻患者,应尽早考虑异基因造血干细胞移植(AlloSCT),不适合AlloSCT者,再考虑使用联合马ATG免疫治疗。阿仑单抗治疗的资料更少,还需要再观察。
异基因造血干细胞移植
通常不建议低危患者,即便是年轻患者,进行异基因造血干细胞移植(Allo-SCT)治疗。这是基于Cutler 等人的Markov模型数据所得出的结论。这群患者多有较长的预期生存率。Allo-SCT治疗的早期死亡率抵消了患者移植而获得的潜在生存获益。而许多低危MDS不经特别治疗,生存期亦是很长。
在低危MDS疾病的最初阶段,通常不建议对低危患者施行Allo-SCT。主要是决定配型移植的时间难以确定,可以让所有准备移植者做一个对移植后远期需求的展望,衡量移植的得失风险。适合Allo-SCT并经过多种治疗(造血生长因子,来那度胺,氮杂核苷等)仍无效的患者应考虑移植,当然这些患者同时也是临床试验的对象。患有低增生性MDS的年轻患者应该优先考虑AlloSCT。


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