新研究揭示着新的诊断标志及凝血障碍的治疗目标
---收集于2015年7月
简介：
关于血小板破坏在免疫性血小板减少中的新机制描述，揭示着在凝血障碍诊断及治疗方面潜在的新方法。
新研究主要内容是？
当人身体攻击自身细胞时，其结果是带有毁灭性的。ITP是一种身体产生血小板抗体的自免疫疾病。这些抗体与血小板进行“绑定”，并对其进行“标识”，被免疫系统识别为“异质”并进行消灭。血小板主要是靠互相粘连并形成阻塞，以此封住受损的血管，所以血小板的减少会导致非常严重的流血。
带有抗体的血小板理想状态下应该是在脾脏进行消灭的。脾脏的免疫细胞悞巨噬细胞，其表面的蛋白质称为Fc受体。通过Fc受体，巨噬细胞可以识别出带有“标识”需要毁灭的血小板。随后，巨噬细胞对其进行吞噬和摧毁。ITP大多数的治疗都是基于对血小板摧毁这一机制。这些治疗包括静脉注射免疫球蛋白（IVIG），产生血浆的药物，或者鉴于其它情况直接摘除脾脏。静脉注射免疫球蛋白（IVIG）是抗炎作用，主要是阻止巨噬细胞/Fc受体对血小板进行破坏。
大多数的ITP都是自发的，查不出任何原因的。虽然ITP被认为是个体不一，病人与病人的病情进程和严重程度都是不一样。病人对于治疗的反应和前期的表现也是极其不同，即便是由进行这项研究所暗示的可能的一些原因的同批研究者们。大多数的ITP，抗血小板抗体把在血小板表现发现的两种蛋白质中的一种作为目标：GPIIbIIIa or the GPIb complex。研究者及其他人已表明，当ITP是由抗体抵抗GPIb complex时，患者通常不回应针对Fc受体疗法（如IVIG）。这些有趣的观察表明,没有包含Fc受体的其他机制在某些ITP情况下，可能会导致血小板破坏。研究人员调查这种可能性有突破性的成果。
研究者做些什么？
研究者制造抗体抵抗GPIb alpha (GPIb complex的一种)and GPIIbIIIa。以此了解抗体怎样运作，研究者对ITP病人这些抗体的血浆样本进行比较。他们进行了一系列的体外 (试管)和体内（带有ITP的白鼠）实验，调查抗体如何影响血小板激活和聚集粘连的能力，密封破裂血管的重要第一步。研究人员测试了这些抗体是否会引起去涎酸，即去除蛋白质的糖残留。去涎酸可以改变血小板表面蛋白质的形状和结构，触发血小板在器官进行破坏而不是在脾脏。他们跟踪用GPIb阿尔法治疗的血小板在血液循环中是如何被清除。最后，根据他们新发现而测试出一种治疗ITP的可能的新方法。
研究者发现了什么？
1. 抗体GPIb阿尔法引起的血小板活化高于GPIIbIIIa抗体所引起的。
2. 去涎酸的血小板蛋白发生主要是抗体GPIb alpha, GPIIbIIIa抗体的发生相比较少。
这些发现显示, GPIb alpha抗体的影响是根本不同于GPIIbIIIa抗体的影响。这表明GPIbα抗体和GPIIbIIIa抗体导致不同的血小板破坏机制。调查这一概念，研究者发现如下：
血小板与反GPIbalpha抗体标记经常通过肝脏在肝脏细胞的Ashwell-Morell受体中被破坏掉。
这种机制的血小板破坏独立于巨噬细胞在脾脏和Fc受体。研究人员还首次证明,血小板活化和去涎酸共同行动形成积极的反馈回路,导致血小板在肝脏的破坏。
积极的反馈意味着抗体的效果放大,并可能解释为什么相对低水平的抗体在ITP患者有时会引起严重的低血小板计数。
利用去涎酸和血小板破坏之间的联系,研究人员发现,阻断去涎酸使用唾液酸酶抑制剂预防血小板破坏。
你如何运用此发现？
这项研究首次表面，肝细胞在ITP血小板破坏中发挥着前所未知的重要作用。这可能对诊断产生重大的影响,成功地治疗这种出血疾病患者。到目前为止,没有可靠的方法来预测在任何一种ITP治疗中的成功或失败。测量血小板去涎酸可能是一个新方法来确定血小板破坏发生在肝脏,这将可能有助于指导治疗方法的选择。
IVIG通常是治疗ITP的药物选择，但是这种运用有限且费用相当昂贵。尽管IVG基本一般有效果，但同样也是有害。用一种方法第一时间识别那些对IVIG治疗没有反应和受益的患者可以阻止不必要的IVIG药物使用和控制药物的副作用。重要的是，这项研究表明在肝脏中的血小板破坏可以阻止使用唾液酸苷酶抑制剂。唾液酸酶抑制剂作为抗流感药物，对于不适应于其他治疗方法的ITP患者可能是一种潜在可能行的治疗新方法。临床试验需要调查测量血小板去涎酸作为ITP机制的诊断测试价值和唾液酸酶抑制剂作为ITP的治疗的潜力。
关于此次研究团队：此调查是在Dr. Heyu Ni的实验室进行，Dr. Heyu Ni是加拿大血液服务的科学家，多伦多大学医学检验和病理，生理学及医学部的教授。另外，Dr. Heyu Ni还是多伦多血小板免疫学小组在圣迈克尔医院的基南生物医学研究中心的成员之一，及圣迈克尔医院血液学、癌症和免疫疾病平台的总管理。研究小组成员包括倪博士的实验室,和合作者从布莱根妇女医院的哈佛医学院波士顿,MA到中国的安徽医科大学,合肥,中国和齐鲁医院、山东大学,济南。
此研究来源于以下出版物:
[1] Li J, van der Wal DE, Zhu G, Xu M,Yougbare I, Ma L, Vadasz B, Carrim N, Grozovsky R, Ruan M, Zhu L, Zeng Q, TaoL, Shai Z-M, Peng J, Hou M, Leytin V, Freedman J, Hoffmeister KM, Ni H
esialylation is a novel mechanism of Fc-independent platelet clearance
and therapeutic target in immune thrombocytopenia. Nature Communications 2015.。
鸣谢：本研究获得金融支持从加拿大卫生研究院的研究(CIHR)和CIHR加拿大血液服务(由联邦资助(加拿大卫生部)，省和领土卫生部合作基金。设备资金来自加拿大创新基金会,圣迈克尔医院,和加拿大血液服务。
加拿大血液服务博士后授予D. van der Wal, I. Yougbare and L. Ma奖学金。J.Li 和 B. Vadasz是多伦多大学病理学实验室医学奖学的获得者。所表达的看法不一定代表联邦政府的观点。
关键词：免疫性血小板减少症、血小板抗体, 去涎, Fc受体,GPIIbIIIa,GPIb,丙种球蛋白。
ResearchUnit是由加拿大血液服务创新中心所创立的知识动员工具。
发表于 2021-4-19 15:34:44
