1、什么是骨髓纤维化？
今天先带领大家先学习一个概念：纤维化。什么是纤维化呢？纤维化是医学上的一个概念，可以发生在多种器官，主要病理改变表现为：器官组织内纤维结缔组织增多，实质细胞减少，持续进展可导致器官结构破坏和功能减退，甚至衰竭。
骨髓纤维化，顾名思义则是纤维化发生在骨髓，以骨髓纤维结缔组织增生、造血实质细胞减少为显著特点，进而出现骨髓造血功能减退，表现为：进行性贫血及多系血细胞减少、代偿性髓外造血、肝脏及脾脏肿大等。原发性骨髓纤维化（PMF）则是由于异常造血干细胞的克隆性增殖，抑制了正常造血组织，导致进行性骨髓纤维化的一种骨髓增殖性肿瘤（MPN），与真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）同属于BCR-ABL阴性的骨髓增殖性肿瘤。此外，还有其他各种疾病，如急性白血病、骨髓增生异常综合征、实体肿瘤、慢性粒细胞白血病、慢性粒/单核细胞白血病等继发的骨髓纤维化。今天，我们着重给大家介绍的就是原发性骨髓纤维化（PMF）。
2、原发性骨髓纤维化有哪些症状？
原发性骨髓纤维化（PMF）患者因骨髓造血功能减退，首先会出现进行性贫血和血细胞减少。其中，贫血会导致乏力、心跳加快、呼吸困难、头晕、胸痛、皮肤黏膜苍白等；而血小板减少容易引起出血；白细胞减少则容易导致感染和发热。其次，骨髓纤维化容易出现不同程度的代偿性髓外造血：如肝脾肿大，甚至巨脾，下缘可达盆腔，肿大的脾脏不仅影响患者日常活动，而且影响胃肠道功能和进食。不仅如此，门静脉增宽、门脉高压继发的食管胃底静脉曲张亦不少见，甚至部分患者因食管胃底静脉曲张破裂而反复出血。最后，患者会出现多种体质性症状：如发热、乏力、盗汗、皮肤瘙痒、食欲减退、消瘦、焦虑、紧张、性功能下降等。病理进程中，骨髓纤维化由中心向外周发展：即脊柱—肋骨—骨盆—股骨—肱骨的近端骨骺的顺序依次进展，再蔓延至四肢骨骼远端。 3、原发性骨髓纤维化发病原因有哪些？会遗传吗？
原发性骨髓纤维化的病因尚未阐明，可能是由于某些异常因素刺激骨髓造血干细胞发生异常反应，日积月累获得某种/几种基因突变，从而导致骨髓纤维组织增生，甚至新骨形成，抑制了正常的骨髓造血，最终导致造血功能衰竭。那么这些异常因素（一级元凶）包括哪些方面呢？一般认为，环境污染、某些药物、病毒感染、放射线、物理因素、化学因素（尾气、毒气）等，这些因素与血液肿瘤的发生密切相关。仅仅具备一级元凶不足以导致PMF，还需要二级元凶的助纣为虐，才能最终导致PMF的发生。二级元凶就是各种获得性突变(JAK2, MPL, CALR, ASXL1, DNMT3a，U2AF1, EZH2等)，引起造血干/祖细胞的激酶信号传导途径失调（JAK/STAT通路），从而导致一系列细胞因子的分泌失常及功能紊乱。迄今为止，原发性骨髓纤维化病因尚不清楚，涉及多种不良因素，也与自身基因突变/缺失有关，是多重因素综合作用的结果。
“是否遗传”是各位病友密切关注的问题，这直接涉及到下一代甚至下下一代的健康和幸福。迄今为止，虽然原发性骨髓纤维化不一定具有家族性和遗传性；但是不排除遗传的未来可能性，因为PMF患者造血干/祖细胞的基因和染色体常伴有突变，如果突变发生在体细胞，可能不会遗传；但是如果突变发生在生殖细胞，则有可能遗传给后代。因此，原发性骨髓纤维化的患者一定要做基因和染色体检查，从而指导优生优育。 4、原发性骨髓纤维化如何诊断？必须做分子生物学的检查吗？
原发性骨髓纤维化的诊断涉及患者病史采集、实验室检查 、影像学检查、骨髓 细胞学、骨髓 病理学检 、分子生物学、细胞遗传学。若患者存在以下情况：不明原因的进行性加重的贫血及血细胞减少、肝脾肿大、门脉高压、外周血涂片中出现幼粒幼红细胞（典型者如 泪滴样红细胞）时要高度警惕骨髓纤维化的可能 ，需要完善上述相关检查以明确诊断。随着科学发展，原发性骨髓纤维化 被认为通常与JAK2V617F 、 JAK2-12号外显子、 CALR 或 MPL 基因突变 密切相关，因此，高度怀疑为原发性骨髓纤维化的患者，通过 BCR-ABL基因 的检查以排除经典型慢性粒细胞白血病（CML）后，还 必须进行 JAK2V617F，CALR，MPL，JAK2-12号外显子 突变的检查；而其他基因突变，如：ASXL1 、TET2、 DNMT3a 、 SRSF2 、U2AF1 、 EZH2 、 IDH1/2、SF3B1 、 TP53和 CBL 等 基因突变与原发性 骨髓纤维化疾病进展 （如急性白血病） 和预后 密切相关，有经济条件的患者应尽量完善此检查 。当然，原发性骨髓纤维化的诊断及纤维化程度 的明确 最终依赖于骨髓活检， 所以，骨髓细胞学和骨髓活检为PMF诊断必不可少啦！一般来说，按照 骨髓纤维化 (MF) 的严重 程度分为：MF-0级、 MF-1级、 MF-2级和 MF-3级； 原发性 骨髓纤维化的诊断标准具体如下：
（1）纤维化前/早期原发性骨髓纤维化诊断标准：诊断需符合3条主要标准和至少1条次要标准：主要标准 有巨核细胞增生和异形巨核细胞，无明显网状纤维增多（≤MF-1），骨髓增生程度年龄调整后呈增高，粒系细胞增殖而红系细胞常减少；不能满足真性红细胞增多症、慢性髓性白血病（BCR-ABL融合基因阴性）、骨髓增生异常综合征（无粒系和红系病态造血）或其他髓系肿瘤的WHO诊断标准；有JAK2、CALR或MPL基因突变，或无这些突变但有其他克隆性标志，或无继发性骨髓纤维化证据；次要标准非合并疾病导致的贫血；WBC≥11×109/L；可触及的脾脏肿大；血清乳酸脱氢酶水平增高。
（2）明显纤维化期原发性骨髓纤维化诊断标准：诊断需符合以下3条主要标准和至少1条次要标准：主要标准 巨核细胞增生和异形巨核细胞，常伴有网状纤维或胶原纤维（MF-2或MF-3）；不能满足真性红细胞增多症、慢性髓性白血病（BCR-ABL融合基因阴性）、骨髓增生异常综合征（无粒系和红系病态造血）或其他髓系肿瘤的WHO诊断标准；有JAK2、CALR或MPL基因突变，或无这些突变但有其他克隆性标志，或无继发性骨髓纤维化证据；次要标准 非合并疾病导致的贫血；WBC≥11×109/L；可触及的脾脏肿大；幼粒幼红血象；血清乳酸脱氢酶水平增高。
5. 原发性骨髓纤维化的治疗有哪些？可以治愈吗？
原发性骨髓纤维化的治疗策略主要包括以下方面：
（1）针对贫血的治疗：主要包括糖皮质激素（如强的松）、雄激素（如达那唑）、促红细胞生成素和免疫调节剂（如沙利度胺或者来那度胺）；
（2）改善脾肿大和体质性症状：芦可替尼问世前，其他治疗手段都收效甚微，随着JAK抑制剂芦可替尼的应用，脾肿大和体质性症状得到明显改善；脾区照射虽可以使患者暂时获益，但是长期疗效不佳且副作用较大；而脾切除术因风险太大、副作用和并发症太多而疗效有限，不到万不得已则不建议应用；
（3）降细胞治疗：如血细胞单采术、口服羟基脲片、皮下注射干扰素等，各有优缺点，临床上可酌情选择合适的治疗手段。
（4）异基因造血干细胞移植：是目前唯一可能治愈原发性骨髓纤维化的治疗方法，仅针对较为年轻、有合适供者且一般情况好、耐受性佳的患者，此治疗手段杀伤力过大，治疗相关死亡率和并发症发生率都相当高，故临床应用要慎之又慎。
（5）新药及临床试验：未来，选择性JAK2抑制剂因副作用更小、靶向性更好而有可能发挥更为显著的作用。此外，针对急变/进展期PMF患者，某些临床试验（包括去甲基化药物、BCL2抑制剂联合小剂量阿糖胞苷等）是合适的选择。总而言之，原发性骨髓纤维化虽然发病率低，但是因为诊断时年龄偏大、患者一般情况差、耐受性差、合并症较多等，导致治疗难度大，而目前可选择的高效、低毒的靶向性治疗药物较少，因此，对于血液科临床医生的挑战相当大。但是，挑战与机遇并存，作为一名血液科医生，无惧艰难险阻，一定会与各位病友携手前行，共同抵御病魔的进攻。
6. 何谓原发性骨髓纤维化的靶向治疗？芦可替尼如何治疗PMF？
咋一听靶向治疗，立马感觉高大上了。自从针对慢性髓系白血病的靶向治疗问世以来，各种抗肿瘤靶向药物如雨后春笋般涌现出来，给临床医生和病友们带来了福音。那么，到底何为“靶向治疗”呢？简言之，靶向治疗就是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点的治疗方式（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段）。分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。在原发性骨髓纤维化中，芦可替尼（商品名为捷格卫），是迄今为止，唯一被美国和中国食品和药物管理局批准的治疗PMF的靶向治疗药物。其作用机制主要是与JAK位点结合，作为一种强效的JAK2/JAK 1抑制剂能够靶向性抑制JAK-STAT通道的信号传导，从而发挥治疗效果。芦可替尼的问世，是PMF治疗历史上的一个里程碑，不仅明显减轻了患者的全身性体质性症状，明显缩小肿大的脾脏，提高了PMF患者的生活质量，而且延缓了骨髓纤维化的进程。因此，对于早前期/显著性PMF或者原发性血小板增多症/真性红细胞增多症继发的MF，尽早推荐足量足疗程服用芦可替尼（当然要根据患者血小板数值具体调整剂量，请咨询医生）。
总而言之，对于原发性骨髓纤维化的诊断，要充分结合患者临床表现、实验室检查、影像学检查、骨髓细胞学和骨髓活检、分子生物学和细胞遗传学检查结果。治疗方面，则根据患者实际情况，充分评估患者预后情况及治疗耐受情况，对症对因处理，以尽可能延长患者的生存期及改善患者的生存质量。
发表于 2020-5-11 17:15:28
