系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, sle)在糖皮质激素诞生前被视为一个致命性疾病。大多数SLE的中重症病人在1-2年内死亡。由于狼疮对肾脏损伤，当年狼疮患者超90%会在5年内死亡或者肾衰而尿毒症。激素的出现改变了这个局面。1944年美国内科医生Philip S.Hench第一次用激素治疗类风湿关节炎。激素的神奇效果很快被医学界广泛认可，并开始用于治疗其它疾病，例如红斑狼疮。抗生素、激素极大的改变了当时医疗的面貌。因此，1950年Hench跟Mayo诊所的2位同事获得诺贝尔医学奖。然而激素的副反应很快被发现：导致易感染、血压增高、骨质疏松等……1961年报道了第一例证据充分的外源性糖皮质激素停药后发生的肾上腺皮质功能减退症。激素的是是非非一直在困扰着医学界。
20世纪50年代，通过对天然类固醇的化学修饰揭示了许多生物活性所必须的结构特征。δ-4,3-酮-11-β,17-α,21-三羟基结构是糖皮质激素活性所必须的，存在于所有天然和合成糖皮质激素中。对结构的不同修饰会产生不同的药理学效应。
糖皮质激素能扩散穿过细胞膜，并与胞内糖皮质激素受体结合形成复合物，然后转移至细胞核内。该复合物与DNA相互作用，造成多种糖皮质激素应答性基因转录改变，这种改变带来强大的抗炎症效应。例如：结合并阻断促炎基因的启动、抑制几乎所有已知细胞因子的合成。同时对基因转录有影响外，糖皮质激素还能通过影响翻译后事件来抑制炎性细胞因子的分泌。在糖皮质激素的作用下，编码IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)和粒-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF)的信使RNA(messenger RNA, mRNA)的稳定性会下降。这些药理效应让激素成为重要的治病手段，但同时导致了致命性后果，即易感染性。它带来的【主要易感染特征】有：
1，影响白细胞。中性粒细胞增多，伴随有循环中嗜酸性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞显著下降。虽然中性粒细胞数量增多，但在大剂量的糖皮质激素作用下，中性粒细胞吞噬功能可能会受到抑制，从而影响中性粒细胞的杀菌作用。
2，影响树突状细胞。糖皮质激素减少了循环中和器官中驻留的树突状细胞的数量；鉴于树突状细胞的抗原提呈功能对刺激初始T细胞的核心作用，糖皮质激素治疗可能会损害机体对新遇到的抗原产生免疫。这点意味着激素影响疫苗接种，也意味着机体针对病原体的抗感染能力受损。
3，影响B细胞与抗体产生。短期疗程(如，2-4周)的糖皮质激素治疗后，血清免疫球蛋白G(immunoglobulin G, IgG)水平有轻至中度的下降。长期更是如此，从而带来机体的抗感染能力受损。
我们发现，糖皮质激素治疗会使感染风险呈剂量依赖性增加，尤其是常见细菌、病毒和真菌性病原体感染。虽然低剂量糖皮质激素使用对吞噬细胞功能的影响极小，但由于细胞因子释放受到抑制及相关的炎症和发热反应降低，使用糖皮质激素的患者可能不会显现出明显的感染症状和体征，这可能会影响感染的早期识别。
一项meta分析纳入了给予糖皮质激素或安慰剂的对照试验，结果显示感染明显更常发生于激素治疗组。在接受泼尼松平均剂量大于10mg/d或累积剂量大于700mg的患者中出现感染发生率显著增加。另一项研究也观察到了类似的结果，此研究纳入了223例未接受其他免疫抑制剂治疗的狼疮患者。感染风险在泼尼松平均剂量小于10mg/d时为未使用糖皮质激素患者的1.5倍，而剂量超过40mg/d的患者其感染风险是未使用激素人群的8倍以上。
除易感染外，糖皮质激素还有如下不可忽视的风险。
1，皮肤和软组织 — 糖皮质激素所致的最常见的毒性是皮肤变薄和紫癜。经超过20mg/d的泼尼松治疗3个月的患者中有46%可见皮肤变化。糖皮质激素相关性紫癜常累及手背和前臂的阳光暴露区域，通常不伴有可触性肿胀。一个大型关节炎患者队列的资料显示，每随访1000患者年发现32例紫癜。在使用口服糖皮质激素的患者中，非黑色素瘤性皮肤癌(鳞状细胞型和基底细胞型)可能更多见。一项研究中，与无皮肤癌的年龄和性别匹配的病例对照组相比，口服糖皮质激素使用者发生鳞状细胞和基底细胞皮肤癌的风险增加。其他皮肤不良反应包括“类固醇性痤疮”、多毛和条纹。 2，类库欣表现和体重增加 — 出现类库欣特征(体脂重新分布为躯干性肥胖、水牛背和满月脸)和体重增加会让患者感到十分苦恼；这些并发症的风险具有药物使用剂量和持续时间依赖性。
部分病人会有雄激素增多的副反应：多毛症，通常程度较轻，并仅限于面部，但也可以是全身性的。鬓角毳毛以及上唇和颏下部位毛发增多最为常见(插入图片）。头发往往变得稀疏。面部皮肤油腻，以及面部、颈部或肩部出现痤疮。性欲增加。更为严重者会有颞部变秃、声音低沉、男性体型、阴毛呈男性化盾状分布和阴蒂肥大等等。
3，眼睛：这点很重要，因为狼疮治疗时的关键性药物羟氯喹也可以有眼睛副反应，但它出现副反应的可能性很低。而且往往即便出现，予以调整也可以将副反应控制在可接受范围内，但激素却未必。
A，糖皮质激素治疗的患者，其白内障和青光眼的风险均增加，且风险具有剂量相关性。长期应用中到大剂量糖皮质激素治疗的患者，应定期接受眼科医生的检查，以帮助及早发现白内障和青光眼。
这些白内障具有以下共同特征：
●它们发生于后囊下，通常可以与老年性白内障鉴别。
●它们常为双侧，发展缓慢。
●儿童比成人更易感。
对于白内障形成风险而言，可能无最小安全剂量，但风险具有剂量和时间依赖性，在使用泼尼松剂量大于10mg/d或已用药超过1年的情况下更常见。
B，糖皮质激素还可增加眼压。若有其他方面的青光眼易感因素或有某些共病(包括那些青光眼、糖尿病或高度近视阳性家族史），则青光眼或眼压增高的风险更大。
C，眼球突出及眼睑和眼部肌肉肿胀是应用糖皮质激素的少见眼科并发症。
D，全身用、局部用或甚至外用糖皮质激素的少见不良反应是中心性浆液性脉络膜视网膜病变。这种脉络膜视网膜病变与可将脉络膜与视网膜分隔的水肿形成有关。
4，心血管疾病 — 糖皮质激素与心肌梗死、脑卒中、心力衰竭发生率及全因死亡率增加有关。已经得到以下观察结果：
一项基于人群的研究比较了68,781例接受糖皮质激素治疗的患者与82,202例未使用糖皮质激素者，所有患者先前均从未因心血管疾病住过院，研究发现心血管疾病风险增加与应用泼尼松剂量不小于7.5mg/d有关。校正了其他测得的危险因素之后，接受大剂量糖皮质激素(定义为≥7.5mg/d的泼尼松或等效剂量的其他药物)治疗的患者心血管疾病[包括心肌梗死、心绞痛、冠状动脉血运重建、因心力衰竭住院、短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)或脑卒中的组合]的发生率明显高于未接受糖皮质激素治疗的患者。泼尼松剂量小于7.5mg/d的患者的该风险并未增加。
另一项大型回顾性病例对照研究显示糖皮质激素使用与缺血性心脏病和心力衰竭有类似的关联。当前应用糖皮质激素与心力衰竭和缺血性心脏病风险明显增加有关。使用较大剂量时该风险更高，当前正在使用与曾经使用糖皮质激素相比，前者该风险更高，但也意味着哪怕是曾经使用其风险也增高。不过，对于这一点不清楚是因为药物直接导致的后遗效应还是跟激素治疗的疾病相关，也可能两者都相关。
两项小型观察性研究和一项基于人群的较大型病例对照研究已报道了糖皮质激素应用与心房颤动和心房扑动风险的关联。在后一项研究中，当前使用糖皮质激素在20,221例心房颤动或心房扑动患者中比在202,130例人群对照者中更常见。与从未应用糖皮质激素相比，当前使用糖皮质激素与心房颤动或心房扑动风险显著增加相关。新使用者和长期使用者的风险增加，而以前使用者风险未增加，且风险与是否存在肺部或心血管疾病无关。
在给予了糖皮质激素冲击输注(如，甲泼尼龙 1g/d，多次输注)的少见患者中，报道了严重心血管不良毒性(包括猝死)。然而，在许多这些病例中，难以确定该不良反应更可能归因于糖皮质激素还是需要糖皮质激素治疗的潜在疾病。因此，用糖皮质激素冲击治疗的严重心脏疾病患者需要进行心脏监测，尤其是那些应用利尿剂的患者，使用利尿剂也可能与电解质紊乱(如，低钾血症)相关。
5，血脂 — 糖皮质激素对动脉粥样硬化性血管疾病的影响被认为部分是由脂蛋白水平升高介导的。针对系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)患者的研究已表明，糖皮质激素对血脂检查结果方面的不良反应具有剂量依赖性，只发生于泼尼松剂量大于10mg/d时。
6，糖皮质激素独立地增加多种胃肠道不良事件(如，胃炎、溃疡形成和消化道出血)的风险。然而，单用糖皮质激素导致的消化性溃疡病风险低，与NSAID联用时风险显著升高。单用糖皮质激素时风险比单用NSAID时也低。建议对单用糖皮质激素的患者不进行胃肠道出血的预防性治疗。相比之下，联合应用糖皮质激素和阿司匹林或其他NSAID患者的可能需要预防性治疗。
糖皮质激素应用者中可能发生多种其他胃肠道并发症，包括内脏穿孔和肝脂肪变(脂肪肝)，肝脂肪变在少数情况下可导致全身性脂肪栓塞。
糖皮质激素可能掩盖严重胃肠道疾病的症状，这一作用可能部分解释了糖皮质激素应用相关的乙状结肠憩室脓肿穿孔的风险增加
7，肾脏和全身血流动力学 — 糖皮质激素对肾功能和全身血流动力学有多种剂量依赖性影响：
大剂量糖皮质激素通常会促进液体潴留，这是对于有心脏或肾脏基础疾病患者特有的担忧。糖皮质激素治疗可使血压正常者和高血压患者的血压升高。
糖皮质激素治疗初期会出现尿钾排泄。快速应用大剂量糖皮质激素可致低钾血症和代谢性碱中毒。不过，常规应用外源性糖皮质激素的情况下，有临床意义的低钾血症并不多见。
8，生殖系统 —大剂量糖皮质激素可以导致女性月经不规则，也可降低男性和女性的生育力。尚未充分了解其发生机制，但抑制性激素产生可能发挥了促进作用
9，肌肉骨骼系统
骨质疏松是糖皮质激素诱导的较严重不良反应之一，这点跟剂量无关。不过导致骨坏死存在剂量依赖性，低于15mg/天剂量的运用极少导致骨坏死。也就是说，激素低剂量也可以带来骨代谢问题，剂量大时这个现象很严重。对于这点，甚至我们在使用吸入性糖皮质激素时也可以观察到。吸入糖皮质激素对男孩的身高降低(一项研究显示为平均降低4cm)可能是永久性的。
肌病是糖皮质激素治疗的少见并发症。其通常表现为上肢和下肢的近端运动无力。
10，中枢神经系统 — 糖皮质激素可以诱发一系列精神症状和认知症状，取决于治疗剂量和持续时间。大多数患者中，这些症状轻微并具有可逆性，但是可能出现情绪不稳，轻躁狂，躁狂，抑郁，精神病，谵妄、意识模糊或定向障碍(这3种症状在较年长患者中更常见)，以及认知改变(包括记忆受损)。睡眠障碍也有报道，尤其是每天多次给药时。因为这种情况可能会干扰日间皮质醇产生的正常模式。静坐不能(坐立不安)是常见的糖皮质激素副作用。有特定神经精神障碍既往史的患者应用糖皮质激素后发生该病的风险可能增加。较年长患者可能具有较高的抑郁，躁狂，以及谵妄、意识模糊或定向障碍的风险。
11，葡萄糖代谢 — 糖皮质激素可致无糖尿病的患者的空腹血糖出现通常为轻度的剂量依赖性升高，并使餐后血糖出现更大幅度的升高。糖尿病或葡萄糖耐受不良患者在糖皮质激素治疗期间血糖水平较高，导致血糖控制难度增加。此外，早期亚临床糖尿病或葡萄糖耐受不良的患者可以毫无征兆地出现新发高血糖或者(少见情况下)非酮症性高渗状态或糖尿病酮症酸中毒。
12，对妊娠与哺乳影响：妊娠期啮齿动物使用糖皮质激素可导致后代出现腭裂。一项病例对照研究纳入1092例有唇腭裂、神经管缺陷或肢体缩短缺陷的婴儿，对母亲于妊娠前1个月到妊娠后3个月期间使用糖皮质激素的情况进行了评估。发现于上述时间段暴露于糖皮质激素的母亲的婴儿发生唇裂和腭裂的风险显著增加。
妊娠期使用糖皮质激素可能增加胎膜早破(premature rupture of the membranes, PROM)和宫内生长受限的风险。也可能增加母亲出现妊娠诱导的高血压、妊娠期糖尿病、骨质疏松和感染的风险。
哺乳期–糖皮质激素随乳汁排泄，但是，如果此类药物对母亲健康的潜在益处证明其使用是合理的，哺乳期可以使用。我们建议，摄入20mg及以上泼尼松后，应丢弃头4个小时的乳汁。
总之，激素治疗给狼疮患者带来很大好处的同时也带来极大风险。因此医生和患者要充分沟通交流激素治疗的益处和坏处，尽量采用各种方式让激素带来的好处极大化的同时尽可能减少激素带来的副反应。而这点会在下一篇狼疮治疗里详细讨论。
发表于 2020-6-3 16:21:54
