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 | 特发性血小板减少性紫癜（ITP）是一种自身免疫性疾病，其特征为单核-巨噬系统破坏自身抗体覆盖的血小板导致血小板计数的降低。此病比较常见，发病率12/10万人群•年。根据发病年龄可分为成人ITP和儿童ITP；而根据病程又分为慢性ITP和急性ITP。成人大多为慢性ITP，少数为急性ITP。儿童大多为急性ITP，少数为慢性ITP。从治疗角度分析有初治、复发、严重型（急诊型）、难治性ITP等类型，其治疗目标和治疗方法、疗效有所差别。
近10多年来，ITP的治疗取得了一定的进展，除一些新的药物和方法的使用外，在 ITP治疗的认识上有了新的进展。1996年美国血液学会制定了一个详尽的ITP治疗指南，对不同类型病人的治疗方案和药物的选择方面更为规范。
一、成人ITP的治疗
成人ITP主要为慢性ITP。慢性ITP的病人常不能确定起病时间，治疗应根据血小板计数和出血情况而定。
（一）初始特异性治疗
目标追求完全反应，使血小板计数正常。若不能，则达到安全血小板计数（>30000/uL）。
1．观察：许多慢性ITP病人仅有小片状淤斑或挫伤、搔抓性出血，血小板轻度或中度降低。血小板计数高于4-5万/uL。对此类病人可不给特异治疗。国外有人认为稳定高于3万/uL仍可观察，不给以治疗。但这类病人中有些存在其他疾病如遗传性血小板减少症、脾亢、sle等。
2．糖皮质激素 血小板计数低于4万/uL的非急诊型病例首选糖皮质激素。4周内约60%以上的病例可达到完全反应，6周可达到90%；也有报道4周内全部达到5万uL以上。但复发率高，复发可发生在用药期、减量和停药后。在国外1420例随诊6月~5年的统计中29.5%持续完全反应，15%持续部分反应（>5万/uL）。有人认为实际完全缓解率在5-10%之间。
标准用量：强的松1mg/kg•d，若4~6周内血小板计数仍低于5万/uL，可采用其他方法。有报道用下述方法：甲基强的松龙40mg/日，每4周用4天，共6个疗程，4例病人完全缓解。但此方案仍需进一步观察。也有报道用小剂量糖皮质激素，强的松0.25mg/kg•d 或0.5mg/kg•d，可达到同样效果。糖皮质激素的副作用柯兴氏面容、水钠储留、高血压、糖尿病、骨质疏松症、感染，罕见的有股骨头坏死、肾上腺皮质功能减退症等。
3．脾切除 公认脾切除是慢性ITP治疗最有效的方法。在669例报道中，持续完全反应达66.7% ，稳定的部分反应率14.3%，随诊时间6－20年。脾切除有效病例血小板上升迅速，经数天、10天后血小板才上升者不常见。复发可发生在术后数月内，也有术后2～3后复发的病例；脾小的病例，复发可能性极高。年轻、病程短、术前血小板>4万/uL者预期疗效好，尚无其他指标术前预测脾切除疗效。对血小板很低的病人，术前可给以糖皮质激素或静脉丙球，但不主张输血小板预防出血。手术死亡率在熟练的外科医生接近零。成人中术后感染罕见。术后使用糖皮质激素与疗效无关系。有些病例脾切除后血小板可上升到100万/uL以上，但血栓形成不多见，这些病例可使用抗血小板药物等。
脾切除术适应症：慢性ITP糖皮质激素治疗无效或频繁反复发作或糖皮质激素依赖的无手术禁忌症的病人。
4．副脾切除 由于在脾切除后复发的病人中10%由副脾引起，故主张在脾切除时应尽可能发现副脾并切除。在脾切除时约15%～20%的病人可能发现副脾，有些病人有多个小的副脾。在血涂片中发现豪－周小体不能排除副脾存在。
5．脾放射治疗 不能耐受脾切除治疗的病人可试用脾放射治疗，疗程1～6周，总剂量75～1370cGy。有一个报道11例中8例血小板上升3例高于6万／uL。
（二）严重型（急诊型）ITP治疗
血小板计数1万/uL以下(也有主张1.5万/uL以下)并有严重粘膜出血、存在中枢神经系统出血危险的病例。多为慢性ITP突然加重，也有一些为急性ITP。此类病例治疗标准首先应尽快使血小板上升到安全水平，然后考虑完全缓解或持续部分缓解。
１．输注血小板 虽然输入的血小板被快速破坏，但有些病人的血小板数可上升数小时，因而仍是治疗的指征。一般输注6～8单位。若与静脉丙球合用可能效果更好。应注意血液传播病毒的传染。
２．静脉丙球（IVIg） 用法0.4g/kg•d，共5天；或1g/kg•d，2天。1～2天后血小板可上升。若与输注血小板联合使用，效果更好。IVIg完全反应率可达86%是目前疗效较好的药物。其副作用很少，极少数病人可有发热反应、皮疹。
３．甲基强的松龙 是一种起效快免疫抑制作用强的糖皮质激素。由于大剂量的疗效和普通剂量糖皮质激素相同，因而大剂量冲击疗法仅适用于急诊型病例。剂量可达1g/d，可连用3天。其他快速作用糖皮质激素如氟美松等也可使用。3天后应改用常规剂量。大剂量糖皮质激素副作用大，不宜长时间使用。一般与IVIg联合使用疗效更好。
４．血浆置换 有时有效，但使用很少。3000mL／d，共3～5天。
５．6－氨基乙酸 可减少ITP病人急性严重出血的出血量（尿路出血禁用）。剂量：5g／次，3～4次／日。
严重子宫出血病人可用安宫黄体酮、已烯雌酚、丙睾等治疗。
６．脾切除术 少数病人经上述治疗无效可采用脾切除术。
（三）中枢神经系统出血ITP的治疗
中枢神经系统出血是ITP病人死亡的主要原因。应连续使用IVIg和血小板输注以及大剂量糖皮质激素治疗。脾切除术是重要的治疗手段。若出血部位有颅手术适应症则可进行神经外科治疗。
（四）妊娠期和分娩后ITP的治疗
首先确定导致血小板减少的原因是否为ITP。妊娠期5%～8%的妇女可发生妊娠血小板减少症，远高于ITP。先兆子癫引起的血小板减少也高于ITP。在分娩期血小板减少的妇女中约2％为ITP。一般认为以前诊断为ITP或血小板计数低于7.5万／uL的妊娠妇女可诊为ITP。妊娠期间可使ITP加重血小板进一步降低，而分娩后ITP可改善。
妊娠ITP治疗原则同非妊娠妇女。根据出血情况，血小板低于3～5万/uL病人初始治疗可选用强的松。如果可能的话，脾切除治疗应推迟，因为分娩后血小板减少会自发改善。另外，外科手术也增加早产和死胎危险性。IVIg使用可帮助推迟脾切除。
妊娠ITP关注焦点是新生儿发生血小板减少的危险性，一般认为具有临床意义血小板减少的发生率约高达15%，虽然有报道血小板计数低于2万/uL的仅占4%。母亲血小板计数与新生儿并不相干，严重降低的血小板减少新生儿的母亲可能有ITP病史但血小板减少正常。然而母亲严重ITP总让人预测新生儿有血小板减少的危险。分娩前用糖皮质激素或IVIg曾推荐过，但对胎儿血小板减少并无作用。曾有人建议取胎儿血做血小板计数，若低于5万／uL则做剖腹产，但取胎儿血本身就有危险性。另外剖腹产新生儿中仍有脑出血发生。应对妊娠妇女的新生儿做血小板计数，发现血小板减少严重者可用糖皮质激素和治疗。因分娩而发生脑出血的新生儿应积极治疗。新生儿血小板减少在分娩后1～2天进一步降低，7天后稳定或开始回升。
二、儿童ITP的治疗
儿童ITP大多为急性，故为慢性ITP者占10～15%。急性ITP是一种暂时的，多数为感染后发生的以血小板破坏增加为特征的疾病。大多数病人在感染后1～3周内发病。大多为非特异性病毒或细菌感染。发病率约4／10万，高峰年龄2～5岁。不管治疗与否，儿童急性ITP半年后的完全缓解率为80～90%。一般在2～8周内血小板计数恢复正常，约半数病人４周内自发恢复。
（一）儿童急性ITP的治疗
１．观察 没有出血症状，血小板计数2万/uL以上和出血时间正常的病例可以在严密观察下不给以特异性治疗。但在下述情况下必需治疗：（１）血小板计数低于2万/uL ，或有粘膜出血或其他严重出血；（２）预防注射后、运动等特殊情况下血小板计数较高也需要治疗。
２．糖皮质激素 强的松1～2mg/kg•d，完全反应可达90%；小剂量0.25mg/kg•d疗效相同。甲基强的松龙10～20mg/kg•d，3天。
３．IVIg在需要血小板迅速提高的情况下使用IVIg。典型病例2天后血小板计数可达5万/uL以上，3天后达到正常。研究表明IVIg治疗血小板计数上升到5万/uL以上比用糖皮质激素治疗更快。但现在仍不清楚IVIg能否降低病死率。IVIg治疗的有效性已充分肯定。标准剂量0.4g/kg•d，5天；也可1 g/kg•d ，2天。但也有报道半量也可达到同等疗效。
４．抗Rh(D)球蛋白 几乎所有儿童急性ITP使用，抗Rh(D)抗血清可使血小板计数5万/uL以上达到数周。剂量25~75ug/kg•d ，5天。慢性ITP患者每5周1次做维持治疗，使血小板不发生严重降低。此药对没有脾切除患者更有效
５．脾切除 由于大多数儿童急性能完全恢复，4岁以下儿童脾切除后增加了严重感染的危险，脾切除治疗应在诊断后6月~1年以后。尽管如此，脾切除治疗仅用于严重血小板减少并有严重出血的病例。脾切除疗效好，1693例报道中178例采用脾切除治疗，长期随访完全缓解率72%。特别注意4岁以下儿童尽量推迟脾切除治疗。有人报道4岁以下儿童脾切除后严重感染死亡率不低于ITP出血的死亡率。
（二）儿童慢性ITP的治疗
儿童慢性ITP约占10~15%。其治疗可根据血小板计数和出血症状选用糖皮质激素、IVIg、抗Rh(D)球蛋白。由于4岁以下儿童脾切除后感染并发症发生率极高，因此与成人慢性ITP不同，脾切除治疗应慎重，尽可能选用保守疗法以推迟脾切除的年龄。一般6~8岁以上儿童脾切除后感染发病率比4岁以下儿童明显减少。
三、难治性ITP的治疗
难治性ITP诊断标准：（１）以前曾经糖皮质激素和脾切除术的治疗，（２）年龄10岁以上，（３）没有可能导致血小板降低的疾病，（４）血小板计数小于50ｘ10^9／L，和（５）ITP病程3个月以上。难治性ITP发病率估计约1／10万人群•年。
难治性ITP的治疗目前仍是难题。虽然可供选择的药物或治疗方法不少，但治疗反应好且疗效持久并疗效高的方法几乎没有。由于报道难治性ITP的文献中一般均无对照，病例中常有因不宜脾切除或糖皮质激素治疗的“难治性”病例，以及对治疗反应的判断标准不同均对疗效判断增加了困难。本文标准为：（１）完全反应，血小板计数正常2月以上，（２）部分反应，血小板计数大于50ｘ10^9／L，（３）无反应，血小板计数小于50ｘ10^9／L。
１．硫唑嘌呤 硫唑嘌呤是一种免疫抑制药，是最早报道治疗难治性ITP有效的药物，完全反应率可达20%，部分反应率45%。常用剂量150mg／日，或1－2mg／kg•日。疗效反应出现在用药3个月后，平均需4个月。大多数病人需要持续治疗，一般用药时间需9－12个月。与环磷酰胺比较，硫唑嘌呤是一种副作用相对甚少的药物，主要副作用为骨髓毒性。另外，年轻病人长期使用有发生恶性肿瘤的危险，曾有1个前瞻性研究指出免疫抑制药治疗自身免疫性疾病恶性淋巴瘤的发病率比正常对照组增加10倍，比没有用免疫抑制药的自身免疫性疾病组增加5倍。ITP病例用硫唑嘌呤后发生淋巴瘤、白血病和骨髓增生异常综合症的病例也有报道。妊娠早期用硫唑嘌呤有发生胎儿畸形的危险。由于此药疗效出现缓慢且需持续用药，故常在其他治疗无效时才使用。
２．环磷酰胺 环磷酰胺也是一种免疫抑制药物。其疗效与硫唑嘌呤相似，完全反应率28%，部分反应率29%。常用剂量1－2mg／kg•日，应根据白细胞计数减少调整剂量。达到完全反应的病例疗程在1－10个月以上，常在用药后2月出现疗效。脾切除术后的病例和病程较短的病例疗效较好。达到完全反应后应继续用药2～3月后停药。环磷酰胺副作用比硫唑嘌呤大，骨髓抑制、胎儿畸形、生育障碍均可能发生。脱发常见。出血性膀胱炎发生率可达10%，应鼓励多饮水。作为典型烷化剂环磷酰胺引起继发性恶性疾病的危险性比抗代谢类药物硫唑嘌呤大得多，淋巴瘤、白血病、骨髓增生异常综合症（MDS）、膀胱肿瘤等均有报道。发生急性白血病的危险多见于总量超过20g或150mg／日4个月以上的病例。已有4例慢性ITP使用环磷酰胺23～44个月后发生急性粒细胞白血病的报道。尽管罕见，在决定使用此药时必需考虑引起继发恶性疾病的危险性。尤其对复发病例再次使用该药时更应权衡其危险性。
３．长春新硷 长春新硷或长春花硷治疗ITP的根据在于治疗淋巴增殖性疾病的有效性和在人和实验动物中导致的血小板增多。给药方式有静脉一次注射、数十小时以上时间的缓慢滴注 、与同种血小板温育后输注包被血小板使细胞毒性药物输送到单核－巨噬系统等方法。但最常用的给药方法为长春新硷2mg／周，1次静脉给药，疗程3～6周。文献中疗效差异很大，有报道41例中34例达到完全反应，也有报道仅3%的完全反应率。但一般认为，难治性ITP其完全反应率约为16%，部分反应率33%，无反应占51%。其典型的血小板计数反应为用药后数天血小板上升，在数天或数周后下降到治疗前水平。不同的给药方法以及长春新硷和长春花硷的疗效相似。长春新硷主要副作用为末梢神经炎，麻痹性肠绞痛也可能发生，20%病人可出现脱发。长春花硷主要副作用为剂量相关性骨髓抑制。长春花硷类药物导致继发性恶性疾病的增加至今尚无报道。
４．秋水酰碱 因具有长春花碱类相似的作用而无严重副作用而试用于ITP的治疗。Melo报道14例难治性ITP中3例达到完全反应，疗程长达14～18个月，1例部分反应。另1个报道12例病例中仅有3例取得了部分反应疗效。用药方法，开始剂量0.6mg口服，每日3次或4次，以后根据胃肠道反应降低剂量至每日0.6～1.2mg，使血小板计数维持在安全水平。主要副作用有腹泻，许多病人因腹泻而不能接受大剂量治疗。恶心呕吐也有发生。粒细胞减少和神经炎很少发生。秋水酰碱治疗ITP的病例仍然很少，其疗效有待进一步证实。但由于其毒副作用少而值得在使用硫唑嘌呤或环磷酰胺前试用秋水酰碱。
５．达那唑 是一种男性化作用弱的17－烷基化雄性激素。Ahn1983年首先用于ITP治疗，对其疗效至今仍有争论，有的报道疗效达62%（完全反应和部分反应），也有报道仅26%。对难治性ITP46例的治疗，完全反应占4%，部分反应占50%，无反应着占46%。较早的报道采用400～800mg／日，疗程至少2月；以后的研究多采用50mg／日。两种剂量的疗效差别仍不清楚。治疗有效的病例出现疗效反应约在用药6～8周甚至数月后。大部分病例停药后复发。应用达那唑最大好处可维持部分反应状态并可使必需使用糖皮质激素的用量减少。达那唑的主要副作用有头痛、恶心、皮疹、脂溢性皮炎以及肝功能损害。脂溢性皮炎可达30%，座疮发病率约20%。女性中多毛症和嗓音改变约占7%，停经或月经减少常见但对月经过多者有益。有5例其他疾病病人用达那唑治疗后血小板减少明显加重，此种副作用虽然罕见，但仍应引起注意。
６．静脉注射用丙种球蛋白（IVIg）
IVIg治疗ITP的机制假设为使单核－巨噬细胞系统Ｆｃ受体饱和并封闭，或者是IVIg制剂中的特殊抗体中和抗血小板的自身抗体。现在IVIg已逐渐成为儿童ITP、特别是严重血小板降低的ITP标准治疗。在成人病例，IVIg主要用于临床状况需要血小板计数暂时快速上升的病例。成人ITP完全反应率可达64%。在难治性ITP，完全反应率仅3%，部分反应率达71%。用药方法，400mg／kg／日，连用5天，静脉注射；或1g／kg／日连用２天。典型治疗反应为开始治疗数天后血小板计数上升，在数周内下降至治疗前水平。上述剂量减半治疗反应相似。成人病例血小板下降至20ｘ10^9／L以下时可再次治疗。IVIg副作用极少，偶有输注反应如发热寒战等，与制剂质量有关。已有4例老年病例血小板快速恢复时发生血栓形成，其中1例为致命的心肌梗塞。尚无IVIg传染HIV和肝炎的报道。
７．血浆置换 去除抗血小板抗体是血浆置换的治疗依据，用于严重血小板降低的急诊ITP病例以便为其他治疗争取时间。单独血浆置换治疗难治性ITP尚无达到完全反应的病例，约18%的病例取得部分反应的疗效。
用免疫吸附治疗难治性ITP也有报道，使血浆在体外经过蛋白A柱而去除抗血小板抗体，约50%病例取得部分反应，50%无反应。副作用较血浆置换多，主要为输注反应。
８．抗Rh(D)免疫球蛋白 抗Rh(D)免疫球蛋白含红细胞同种抗体，可诱发轻微的溶血而使单核－巨噬系统吞噬破坏抗体包被血小板的作用转移，从而达到治疗ITP的目的。在RhD＋病人，血小板暂时性升高常见，伴有轻度溶血；而在RhD－病人常无反应。有报道对ITP治疗完全反应率24%，部分反应率36%。也曾有报道完全反应率占9%而部分反应率达70%。治疗难治性ITP的报道更少，完全反应约为9%，部分反应27%，无反应占64%。治疗反应出现较IVIG缓慢，大剂量和多次用药者疗效较好。疗效常呈暂时性，一般1月内下降至治疗前水平。剂量差别很大，小剂量仅0.1mg静脉给药，大剂量者5日内用药4.5mg均有报道。尚没发现严重副作用。血红蛋白轻度降低（＜2g），胆红素轻度升高，暂时性库姆试验阳性。
９．维生素C 大剂量维生素C治疗ITP国外有6篇报道，除首先报道的作者认为疗效良好外，以后的报道并没有显示明显的疗效。其中符合难治性ITP的病例中，部分反应为10%，无反应90%。剂量2g／日，口服，用药时间2～12周。无明显副作用，少数病人有胃部不适症状。
１０．联合化疗 联合使用小剂量化疗药物治疗难治性慢性ITP的报道很少。使用的化疗药物有长春新硷、环磷酰胺、甲苄肼、强的松、硫唑嘌呤等。一般用3种以上药物按疗程治疗。使用方案及疗程长短对疗效的影响尚无评价。目前见到的报道难治性ITP完全反应50%，部分反应占15～50%。由于联合化疗显然其副作用大于单个药物的副作用，其使用必需权衡，目前仅用于可能危及生命的难治性ITP。
１１．其他药物 α－2b干扰素、环胞菌素、氨苯砜、2－氯脱氧腺苷、抗Ｆｃ受体单克隆抗体和抗凝药肝素也有治疗难治性ITP的报道。由于病例数很少，其中一些难以作出评价。
α－2b干扰素治疗ITP已有30例报道，约半数以上病例有效，无效者约占30%以上，有少数病例血小板下降，出血加重。这些病例中仅1例符合难治性ITP诊断标准。
环胞菌素治疗难治性ITP均为个例报道，用药1－4周后血小板上升，停药后很快复发。剂量4－12mg／kg•日，副作用包括肾损害，肝损害，消化道症状，以及继发性恶性疾病。
氨苯砜曾治疗5例老年性ITP，血小板有药物依赖性上升。
2－氯脱氧腺苷曾治疗难治性ITP7例均无疗效反应。
抗Fc受体单克隆抗体治疗ITP和肝素治疗难治性ITP，目前尚无确切评价。
１２．切除副脾 有报道约15－20%病人在做脾切除术时发现副脾并切除，不少病人存在多个小副脾。在脾切除无效或脾切除后复发的难治性ITP病例中约10%存在副脾。锝99（Tc99）扫描检查可帮助发现副脾。虽然切除副脾并不一定能取得完全反应的疗效，但一般认为存在副脾的难治性ITP应进行这种手术。曾有报道直径小于2cm的副脾切除使难治性ITP达到完全反应。
虽然已有10多种治疗难治性ITP的方案，但仍缺乏疗效好副作用小的理想方案，难治性ITP仍然是治疗的难题。对单个病人而言，治疗方法的选择应根据病人的年龄、血小板减少的程度，出血的严重性，药物的毒性，疗效出现的时间及费用的大小等因素给以慎重选择。在较长的时间内试用几种治疗方法常是必要的。
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发表于 2020-8-6 11:16:24
