奥希替尼的临床疗效如何？奥希替尼(azd9291)是一种第三代突变选择性表皮生长因子受体(egfr)酪氨酸激酶抑制剂(egfr-tki)，已被批准用于非小细胞肺癌(nsclc)患者。不幸的是，所有的病人最终都会复发，并对奥希替尼产生抗药性。方法:通过体外细胞数量变化和集落形成的测定，以及裸鼠体内移植的方法，评价药物对细胞和肿瘤生长的影响。
用annexinv/流式细胞仪和蛋白切割法检测细胞凋亡。蛋白质印迹分析检测细胞蛋白质改变。结果:奥希替尼与erk抑制剂联合应用，可明显降低奥希替尼耐药细胞系的存活率，增强细胞凋亡诱导，有效抑制ositinib耐药裸鼠移植瘤的生长。此外，mek或erk抑制剂与第一代(例如erlotinib)或第二代(例如afatinib)egfr-tki的组合也非常有效地抑制了osimerb耐药细胞的体外生长和体内肿瘤的生长，尽管这些细胞系对第一代或第二代egfr-tkis具有交叉耐药性。
结论:目前的研究结果强调了靶向mek/erk信号通路在通过克服获得性对奥希替尼的抵抗来维持奥希替尼的长期疗效方面的重要性，有必要进一步研究这一治疗策略，以提高奥希替尼的临床疗效。
Egfr基因第20外显子t790m抗性突变是获得性抗性的主要机制，约占第一代和第二代egfr-tkis治疗失败的60%。甲氨蝶呤扩增是另一个重要的机制，检测到约5%至22%的复发患者。第三代egfr-tkis，例如奥希替尼(tagrisso或azd9291)，rociletinib(co1686)，olmutinib(hm61713)，nazartinib(egf816)，naquotinib(asp8273)，mavelererib(pf-0647775)和ac0010,已开发出选择性和不可逆地抑制egfr携带常见的“敏感”突变，19del和l858r，以及耐药t790m突变，同时不影响野生型(wt)egfr。
其中奥希替尼已成功发展成为美国食品药品监督管理局(fda)批准的治疗非小细胞肺癌(nsclc)患者egfr突变激活(一线)或对第一代egfr-tkis产生耐药(二线)的药物。与其他egfr-tkis一样，奥希替尼抗性的出现也已被证实，并成为clinic4-6长期控制疾病的主要障碍。因此，了解奥希替尼的抗性机制，制定克服其抗性的有效策略，是临床急需解决的问题。
我们最近证实了奥希替尼通过调节蛋白质依赖性的降解而诱导细胞凋亡的关键机制。这种活性在对奥希替尼获得抗性的，不同细胞系中丧失。用mek抑制剂抑制mek，可使这些抗性细胞株的bim升高，mcl-1降低，从而恢复细胞对奥希替尼的敏感性，在体外和体内克服奥希替尼抗性方面取得显着效果。此外，我们还想知道一些抗奥希替尼的细胞系是否对第一代或第二代egfr-tkis仍有反应。
发表于 2020-9-27 16:49:54
