霉酚酸酯发现的历史很久远。1896年从青霉菌培养基里分离出的一个可以抑制真菌繁殖的物质，清除了它就可以让青霉菌自然增长。但该物质的具体化学结构一直到1952年才被弄清楚，此后在1969年实现了人工化学合成。然而霉酚酸酯难溶于水，很难在胃肠道被人吸收，为了解决这个问题药物化学专家们几经努力通过把霉酚酸酯跟吗啉乙醇合成，组成了吗替麦考酚酯（Mycophenolate mofetil，MMF）。这样可以相对容易被口服吸收，然后在肝脏重新分解为霉酚酸酯来治疗疾病。经这番波折，吗替麦考酚酯正式在世界上市要到1995年，在中国上市时间是1997年。
吗替麦考酚酯（霉酚酸酯）是一个抗代谢药物。可以让B细胞产生抗体的能力下降，而且还有一个远期心血管保护机制：抑制血管平滑肌增殖。这个作用可能导致它不能被孕妇使用。但也因此而可以很好的保护心血管、保护肾脏组织，减少动脉粥样硬化风险等等。
必须提醒的是，由于部分人因为先天性抗体缺陷后继发了红斑狼疮，如果这时用吗替麦考酚酯治疗，由于它抑制B细胞产生抗体，那病人的抵抗力会进一步急剧下降，从而带来严重的感染。这可能是国内不少医生发现吗替麦考酚酯带来严重感染的原因（此后将择期推出“免疫缺陷与自身免疫性疾病”）。正由于这样的严重感染病人出现，导致很多医生在使用吗替麦考酚酯时的剂量不足。这种剂量不足导致一些本可以受益的病友没有得到充足剂量而疗效欠佳。 1997年南京军区南京总医院成功使用吗替麦考酚酯治疗了1例重症的顽固性红斑狼疮病友。该病例在东北某医院治疗时使用了环磷酰胺冲击、硫唑嘌呤口服等，但病人并发感染，血肌酐上升进入肾衰，情况危殆。进入南京军区南京总医院后，考虑到患者严重感染，停所有免疫抑制剂，激素减量到10mg每天。积极抗菌治疗，但效果不显。经验性考虑存在结核感染，在没有化学检验支持下（当年技术有限）果断予以抗结核治疗。抗结核等治疗后患者体温逐渐正常。
同时考虑尿量明显减少、存在肾功能衰竭而予以床旁血液净化支持。在这样危急时刻仍坚定得予以了肾脏穿刺检查，从而证实患者不但有感染（合并结核感染），还有狼疮肾炎活动。
在患者抗感染、抗结核治疗后体温正常后，南总医院果断予以吗替麦考酚酯1.5g每天口服，泼尼松30mg每天。经上述治疗6周后患者尿量逐渐增加到1500ml以上，血肌酐显著下降，从而摆脱血液净化支持治疗。追踪8年以上患者情况稳定好转。
吗替麦考酚酯治疗的成功经验鼓舞了当时中国医学界。南总医院在2000年发表了单中心的吗替麦考酚酯（Mycophenolate mofetil，MMF）与环磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）对比治疗红斑狼疮效果的报告。对一些重症的狼疮肾炎患者，采用环磷酰胺的「一月一次大剂量注射」对比口服吗替麦考酚酯，共治疗6个月。其结果是：尿蛋白及尿RBC减少超过基础值的50%者，MMF组分别占69.6%及 91.3%；CYC组分别为47.8%和65.2%。尿蛋白转阴和血尿消失率MMF组分别为34.8%、43.5%；CYC组则分别为21.7%和 39.1%。做肾脏活检对比，MMF也远远优于CYC。
2002年，中国解放军总医院、北京协和医院、中日友好医院联合发表了多中心的前瞻性随机对照试验报告。该实验仍观察6个月。MMF 1.0g---1.5g诱导口服3个月后减量维持3个月。而CYC是每2周注射0.6g，共6个月。其结果是MMF略微优于环磷酰胺，但统计学上认为没有明显差异。
这两个试验的差别在于：
1，南总的MMF剂量（1.5--2.0g）比北京的多中心剂量大（1.0---1.5g）。
2，南总患者有肾脏病理结果，北京的多中心没有。
3，南总的环磷酰胺是每个月一次，而北京的是每2周一次。
实际上在2001年在世界著名的《新英格兰》杂志发表了“香港---广州”试验。该实验持续了12个月。一边是环磷酰胺口服6个月后继续6个月硫唑嘌呤口服，另一边是口服吗替麦考酚酯12个月。其结果是两者疗效没差别，但吗替麦考酚酯组的副反应更少。
综合上述试验以及目前的共识，环磷酰胺即便疗效不亚于MMF，但其性腺损伤风险是远远超过MMF。尤其是在中国，环磷酰胺的「一月一次大剂量注射」方案是明确劣于口服MMF！而环磷酰胺的「一次低剂量但高密度给药」的性腺损伤等副反应更加突出。
因此，综合疗效副反应对比。笔者的个人推荐如下：对于极危重症的狼疮，推荐环磷酰胺的「一次低剂量但高密度给药」方案，但病情控制后及早换为MMF。对于一般重症狼疮首选MMF，除非疗效不显，则再考虑环磷酰胺的「一次低剂量但高密度给药」，一旦显效，尽可能维持不超6个月的情况下再换为MMF治疗。
笔者个人推荐跟美国风湿病学会、欧洲抗风湿病联盟、uptodate数据库的差别在于：
1，强调极危重症的狼疮而言，环磷酰胺的「一次低剂量但高密度给药」方案更好。这点参考北京协和的经验。
2，一般重症狼疮而言，环磷酰胺的「一次低剂量但高密度给药」方案跟口服MMF是等同地位。而不是国际上认为的环磷酰胺的「一月一次大剂量注射」方案=口服MMF=环磷酰胺的「一次低剂量但高密度给药」方案；这点来自中国的多个临床研究支持我的判断。
尽管来自美国的研究认为环磷酰胺的「一次低剂量但高密度给药」=环磷酰胺的「一月一次大剂量注射」。但就如我在《漫谈红斑狼疮治疗：狼疮肾炎（上）》所述的那样，中国人的一般性中重症狼疮的疗效来看，环磷酰胺的「一次低剂量但高密度给药」=口服吗替麦考酚酯＞环磷酰胺的「一月一次大剂量注射」。我们知道对于极其危重的狼疮患者是无法做临床对照试验的！而来自北京协和医院的经验告诉我们，环磷酰胺的「高密度给药」的抢救价值不是吗替麦考酚酯能替代的。实际上，笔者看到的来自《新英格兰》的病例报道来看，美国的一些风湿病学术中心仍把环磷酰胺的小剂量每日口服作为极危重症狼疮治疗方案之一。这点中国、美国惊人一致。
2008年左右，罗氏公司宣告停止在非器官移植领域推广吗替麦考酚酯治疗。据说是因为在中国治疗红斑狼疮的临床试验中有几例患者死于严重感染。不过该试验时吗替麦考酚酯的剂量用到了2.0g到3.0g。考虑到中国人体质跟欧美人的差异，该剂量在欧美可行，但放到中国人身上，如此大的剂量显然会带来更高的严重感染死亡风险。罗氏公司考虑到学术界已经广泛认可吗替麦考酚酯的疗效，自己再砸钱做学术研究推广就没多大意义，从而宣告停止做相关推广。
这么多年过去，中国医学界对吗替麦考酚酯的捧新热情在消退，吗替麦考酚酯带来的感染风险越来越多的被报道，医生们开始更保守剂量使用吗替麦考酚酯。这点或许跟先天性免疫缺陷患者相对容易罹患红斑狼疮有关。基于这个理由，笔者个人认为对普遍狼疮病友人群采用过低剂量并不妥当。
在中国，狼疮治疗的捧新明星是他克莫司（Tacrolimus）、利妥昔单抗。此后择期推出关于环孢素/他克莫司、利妥昔单抗的文章。
发表于 2020-6-3 16:53:12
