随着医学的进步，我们发现一些病人是单个器官功能衰退为主而死亡，如果能将功能衰退的器官置换，那么很可能就能挽救他们。最经典的病人就是慢性肾衰（尿毒症）、先天性胆道闭锁。肝脏是制造胆汁的器官，胆汁从肝脏排入肠道参加消化，胆道闭锁的儿童因为胆道梗阻，胆汁淤积在肝脏中，最终损伤肝功能。中国每年新发胆道闭锁病例在2500例左右，这些患儿有80%会在1岁以内因肝衰竭死亡。 而肝移植是治疗胆道闭锁的最根本办法。
但器官移植面临器官抗排斥问题。1962年，医生将硫唑嘌呤用作免疫抑制剂，肾移植患者才能够存活较长时间。医生们反复调整「糖皮质激素+硫唑嘌呤」剂量和方式、联合其他各种药物等等来提高肾脏移植的疗效。到1970年代末，肾移植术后一年存活率也仅仅50%左右。肝移植则更为困难，尽管有激素和硫唑嘌呤，但6个月的移植存活率才35%到40%。
免疫学者发现器官移植术后的最早期排斥反应的关键是T细胞。在器官刚移植上去的急性排斥期，由于使用大剂量糖皮质激素冲击，无论是T细胞免疫毒性，还是B细胞的体液免疫毒性都得到控制。但大剂量激素长期使用的副反应太大，导致不能长期使用；为控制副反应则必须减少激素量。这时后续跟上的硫唑嘌呤可以相对较好的控制体液免疫排斥。但T细胞免疫毒性却无能为力。这就是最初器官移植的急性排斥反应很难控制的原因。
为了解决T细胞的细胞免疫毒性，曾经有段时间用切除脾脏来减轻细胞免疫反应。但脾脏的切除带来「易感染风险」太高，而且效果也相对有限。中间也曾用环磷酰胺替代硫唑嘌呤，但环磷酰胺的性腺毒性、易感染风险、远期肿瘤风险困扰着器官移植治疗。
器官移植期待着新的英雄来拯救世人！而环孢素的出现拯救了器官移植医学。
1971年从土壤霉菌里分离出环孢素。最开始试图用来抗菌治疗，类似与同样是土壤里提炼出来的土霉素（1950年问世）。然而后续研究证实，同样是土壤里出来，环孢素的杀菌能力有限。药物研究历史里的不少见的情况：有心栽花花不开，无心插柳柳成荫。1976年瑞士山德士公司 的 J. F. Borel 宣告环孢素具有很好的免疫抑制作用。深入研究证实，环孢素主要是抑制T细胞相关的细胞免疫。
在环孢素之前，效果最好的肾移植也不甚理想，而肝移植更是举步维艰。剑桥大学的Calne自1967年投身肝移植领域，但挣扎多年，肝移植的效果仍不让人满意。1976年4月在伦敦J. F. Borel 向世人宣告了环孢素的免疫疗效和特征。Calne随即试用环孢素来做动物的肝脏移植，几经试验，1979年正式在人的肝移植手术时用环孢素。很快其他学者跟踪上来。1980年代初，环孢素让肝肾移植的成功率有了大幅度提高，肝移植1年存活率从过去的30%提高到70%，肾移植则达到80%以上。从此宣告了器官移植的环孢素时代。
……
然而短期疗效的改进带来新问题：如何让患者长期生存？
在使用环孢素的最早期肾移植临床试验时，观察到少尿型急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)和移植物原发性无功能的发生率较高；移植前供体肾缺血时间越长则风险越高。现在明确，环孢素引起入球小动脉和出球小动脉血管收缩，降低肾脏血流量及肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)。血管收缩的确切机制尚不明确，但似乎是内皮细胞功能严重受损，导致血管扩张因子(前列腺素和一氧化氮)产生减少和血管收缩因子(内皮素和血栓素)释放增多，并使组织纤维硬化。
对服用环孢素的病人行肾活检，显示这些病人或轻或重的存在：闭塞性小动脉病(提示原发性内皮损伤)、肾小球缺血性塌陷或瘢痕形成、肾小管空泡化、完全性和局灶节段性肾小球硬化，以及局灶性肾小管萎缩和间质纤维化(表现为“条纹状”纤维化)。
目前主流观点认为，导致这些的核心机制有两个：1，钙调磷酸酶被抑制而导致血管收缩，引起肾小管空泡化、肾组织缺血等；2，环孢素刺激的转化生长因子(transforming growth factor, TGF)-β。TGF-β刺激组织纤维化并硬化。实际上，环孢素和他克莫司的核心机制就是作用于钙调磷酸酶抑制剂（Calcineurin inhibitors ，CNIs）引起后续反应。
上述机制最终必然损伤肾血管、肾小管；并由此带来很多问题，例如高尿酸血症和痛风、高钾血症、高尿钙、低磷酸血症等等。 实际上环孢素的这些反应不仅仅损伤肾脏血管，对于心脏、脑袋等等脏器血管也一样受损伤。与此鲜明对比的是吗替麦考酚酯的血管保护作用。
为了减少环孢素的副反应，医生们奇思妙想迭出。环孢素导致血管收缩，用钙拮抗剂扩血管；为减少尸体器官的损伤， 1987年Wisconsin大学发明了UW（University of Wisconsin）器官保存液。当然，最直接办法就是降低环孢素的剂量。然而降低剂量带来T细胞毒性的排斥反应怎么办？在肾移植术后起始期，肾移植专家再次拾起抗人T淋巴细胞免疫球蛋白(antithymocyte globulin, ATG)来诱导治疗，从而续接上相对低剂量的环孢素。但，低剂量环孢素时可在手术后即时的急性期依靠ATG诱导缓解，但相对后期的器官排斥呢？毕竟ATG的副反应也不小。
日本藤泽集团于1984年在大阪筑波地区的土壤真菌里中提取的一种23元大环内酯类的抗菌药物，后续试验证实抗菌效果不理想，但有较好的免疫抑制能力（跟环孢素发现非常类似）。虽然当时该药物还没正式上市，但部分移植学者们仍对它展开全面研究。美国匹兹堡大学移植中心的研究组宣称在1988年即开展了肝脏移植术后用他克莫司抗排斥治疗，1989年他们宣告了1年期研究报告。其中包括一些环孢素治疗无效而他克莫司补救治疗成功病例。他克莫司如此优异表现很快激起广泛关注。1994年美国多中心的肝移植术后用他克莫司抗排斥研究小组发表了一篇论文：1，排斥反应仍然是移植物失功和患者死亡的一个重要原因。2，使用环孢素和他克莫司的生存情况相似，但使用他克莫司时，激素耐药型排异反应的发生更少。
由于当时环孢素的最初制剂是一种基于玉米油制备的吸收不均一的制剂。在缺乏胆汁流时，环孢素的吸收不均一现象尤为突出，血清药物浓度会随着膳食的改变而异动。这影响了怎样给移植病人一个确定的剂量。在肝移植时，排斥反应发作等带来的胆道并发症更为常见。因此在肾移植因环孢素的成功而欢呼的时候，肝移植学界仍非常头痛。为改变这个局面，环孢素厂商推出了微乳化形式的环孢素(Neoral)剂型。该机型下环孢素的胃肠道吸收率更高也更均衡。
然而即便推出更好剂型，肝移植时还是他克莫司的疗效更好。一项关于606病例的对照试验，共参考死亡、再移植或“因免疫学原因的治疗失败(treatment failure for immunological reasons, TFIR)”这三个指标做对比。
TFIR定义为经活检证实的需要改变免疫抑制方案的排斥反应，因难治性排斥反应而需要改变免疫抑制方案的情形包括：超过1个周期的增加类固醇或增加任何免疫抑制(包括抗淋巴细胞制剂或试验性药物)。使用TFIR作为终点的理由是为了避免在环孢素治疗失败的患者中发生因他克莫司补救造成的干扰作用。
各组均对诊断、年龄、性别、血型、冷缺血时间和术中用血情况进行了充分地匹配。结果显示：他克莫司在复合终点方面及患者和移植物生存方面更好。此外，他克莫司组在无明显排斥反应发作情况下生存的患者更多。
该研究使用随机化方案进行了为期2年的延长，并对其结果进行了更新。他克莫司仍然更好，但无死亡或无再移植的单个终点的差异不再具有统计学意义。与环孢素治疗组相比，随机分配到他克莫司组的患者中有显著更多的患者在原移植物存活及使用所分配的药物的情况下仍旧存活(62% vs 42%)。此后开展了多个环孢素与他克莫司的对比研究，对此综合分析证实他克莫司更具有优势。
为什么会这样呢？研究者发现他克莫司存在如下机制上的优势：
1，他克莫司跟环孢素都是抑制神经钙蛋白酶而让T细胞免疫应答的第一时项受限。但他们各自的细胞内的受体不一样。在分子水平，他克莫司是环孢素的10-100倍效果。
2，他克莫司可以抑制白介素-5，白介素-7等诱导的T细胞增殖，这是T细胞免疫的第二时项。但环孢素对此毫无作用。
3，他克莫司因为存在抑制糖皮质激素某些作用通路而产生类激素样效应。但环孢素没有。
4，环孢素刺激的TGF-β等导致组织纤维化，但他克莫司却没有。
5，环孢素导致血小板聚集而诱发血栓；而他克莫司没有。
综上述，似乎在理论上讲，他克莫司的肾毒性和心血管副反应更少。然而，他克莫司有一个相对突出的副反应：更容易引起糖尿病。糖尿病是慢性肾病、心血管疾病的高危因素。糖尿病带来的肾损伤、心血管损伤是时间累积性的。多个研究综合分析证实，在时间跨度更大的对比下，他克莫司跟环孢素的肾毒性、心血管副反应是类似的。也就是说，短时间跨度下环孢素可能副反应更多，但更长时间来看他克莫司跟环孢素没有明显区别。
讲了这么多都是在讨论器官移植。对于系统性红斑狼疮、狼疮肾炎来说，环孢素和他克莫司的疗效会如何呢？目前肾脏病学的研究证实，环孢素和他克莫司有较好的疗效。但环孢素带来的急性肾损伤比较多。即便采用钙拮抗剂等减少了环孢素的急性肾损伤，但环孢素的长期肾毒性仍不可忽视。由于他克莫司的免疫抑制力度更大，使用的剂量更低，他克莫司的长期肾毒性似乎更少。然而，参考器官移植学界的研究，他克莫司在相对高剂量下的长期肾毒性跟环孢素没有明显区别。这点对于原发性肾病、红斑狼疮继发性肾病也是一样的。 一些重症狼疮肾炎治疗时，一线的吗替麦考酚酯并没有让患者病情得到良好控制。针对此，来自中国南京军区南京总医院肾脏病中心的黎磊石教授领衔提出了著名的多靶点治疗方案，即“激素+他克莫司+吗替麦考酚酯”方案。在作用机理上，就是希望利用他克莫司可良好控制T细胞免疫毒性的优势。初步的临床对照试验证实了该方案的优势。但是，多一个药物多一些副反应，他克莫司的长期副反应会带来什么后果呢？这现在没有一个明确答案。
笔者个人基于器官移植医学的经验，仍重点强调：他克莫司和环孢素不应该是红斑狼疮、狼疮肾炎的首选方案。这要分两个情况：
一，一些狼疮肾炎病友起病时肾脏活检即提示存在明显的闭塞性小动脉病(提示原发性内皮损伤)、肾小管空泡化、局灶性肾小管萎缩和间质纤维化。那么起始治疗时即不宜选用环孢素、他克莫司。因为选择环孢素或他克莫司只能雪上加霜！ 二，在一些特定重症狼疮肾炎病人，在没有肾血管损伤、肾小管空泡化等前提下，采用南总医院“多靶点方案”是可行的，但在取得初步疗效后，考虑他克莫司的长期副反应应该尽快减量并停用他克莫司，以保证狼疮病人的长期疗效。为减少他克莫司副反应，应该统一联合钙离子拮抗剂来减轻它的肾毒性。
发表于 2020-6-3 16:54:09
