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[病理知识] 妈妈们的担心:新生儿狼疮

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发表于 2020-6-3 16:19:59 | 显示全部楼层 |阅读模式
聂顺利 爱思考的希波克拉底信徒
新生儿狼疮(Neonatal lupus, NL)是一种【被动转移型】自身免疫性疾病。主要在系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, sle)和干燥综合征,以及其他SSA/Ro和/或抗SSB/La抗体阳性母亲分娩的婴儿中发病。其发病率约1%-2%。许多病例的母亲虽然也有相同的自身抗体,但是,在孩子出生时【母亲并没有狼疮或其他自身免疫的症状】!
值得注意的是,新生儿狼疮( NL)最严重的并发症是完全性心脏传导阻滞。他们中约10%在诊断时伴有心肌病或在以后发生心肌病。而这些带来更高的胎儿死于子宫内而流产、或出生后猝死。因此不排除因为流产而低估了NL的发病率的可能性。
一,发病机制
1,主流观点推测NL是由母体中的SSA/Ro和/或SSB/La抗体经胎盘途径转移所致。但也可能存在其他机制的可能性。

2,大部分完全性心脏传导阻滞婴儿的母亲SSA/Ro和SSB/La抗体阳性。相比于SSA/Ro和SSB/La抗体滴度较低母亲的后代,抗体滴度较高母亲的后代中先天性完全心脏传导阻滞的发病率似乎也更高。

3,其他证据提示,母亲SSA/Ro和/或SSB/La抗体阳性虽然是先天性心脏病的一个重大危险因素,但并不是NL发生的唯一决定因素。
二,临床表现
胎儿/新生儿发生NL的主要表现可为心脏表现或皮肤表现,或两者皆有。心脏表现通常发生于胎龄18-24周。皮疹可在出生时出现,出生后更常见。也可迟至大约4月龄时出现。NL还可能出现其他肝胆和血液学表现,但相对不普遍的同时也一般不严重。

1, NL的皮疹通常为边缘活动性凸起而中心轻微萎缩的红斑性环状皮损或弓形斑疹。主要位于头皮和眼眶周围区域,但有时也见于身体的其他部位。这种皮疹常常与皮肤真菌感染或脂溢性皮炎相混淆。另外,一些NL皮肤症状表现为荨麻疹样皮损。
NL的皮疹通常在出生后显现,但也可能在紫外线(ultraviolet, UV) 暴露后才发生皮疹。一项纳入57例婴儿的队列研究中,在婴儿平均6周时识别到皮疹,持续时间平均为17周。皮疹通常是自限性的,在婴儿6-8月龄前几乎都会消退。
2,先天性完全性心脏传导阻滞是NL最严重的表现。子宫内或新生儿期诊断的所有先天性完全性心脏传导阻滞病例中,80%-95%的病例是由NL所致。这种胎儿的完全性心脏传导阻滞可能是胎儿死亡并流产的原因。不过,新生儿期之后出现的心脏阻滞则很少是由NL所致(某项研究中为5%)。

其他心律失常和传导异常也已有报道,但通常无临床意义。少数的NL引起心肌炎,但这个情况很罕见。
三,子宫内的监测和处理
对于SSA/Ro和SSB/La自身抗体检测阳性的女性,在妊娠期间,通过频繁的胎儿超声心动图检测胎儿的心脏传导阻滞,这可能是有益的。虽然证据还不够充分,但倾向于考虑以下做法:妊娠18周至26周期间,每周进行1次脉冲式多普勒胎儿超声心动图检查。之后每隔1周进行1次,直至32周。这是因为因为胎儿最易患病的时期是在胎龄18周至24周期间。在这一高危时期内,正常窦性心律(normal sinus rhythm, NSR)可在7日进展至完全性传导阻滞。在妊娠26周至30周期间,不太可能新发心脏传导阻滞,其在妊娠30周后也极少发生。

其他诊断方法包括胎儿心磁图(magnetocardiography, MCG)和胎儿心电图,然而这些新技术开展的不够,很多临床中心也缺乏这方面的技术和经验。
三,预防和治疗
1,尽管糖皮质激素可能有效,但不推荐对所有可疑NL采用糖皮质激素进行预防性治疗,因为对于大多数妊娠女性及其胎儿而言,这些药物的风险超过其可能的获益。除非已经明确激素带来的副反应低于激素带来的好处。这是基于如下理由:
激素治疗的风险:
a, 妊娠期啮齿动物使用糖皮质激素可导致后代出现腭裂。据报道,已有人类胎儿子宫内暴露于糖皮质激素后出现腭裂。一项病例对照研究纳入1092例有唇腭裂、神经管缺陷或肢体缩短缺陷的婴儿,对母亲于妊娠前1个月到妊娠后3个月期间使用糖皮质激素的情况进行了评估。发现于上述时间段暴露于糖皮质激素的母亲的婴儿发生唇裂和腭裂的风险显著增加。
b,妊娠期使用糖皮质激素可能增加胎膜早破(premature rupture of the membranes, PROM)和宫内生长受限的风险,也可能增加母亲出现妊娠诱导的高血压、妊娠期糖尿病、骨质疏松和感染的风险。
c,激素对胎儿可能带来羊水过少、生长受限。以及仍未确定的对神经认知发育的潜在风险。
d,甚至还会带来一种罕见的严重新生儿并发症!子宫内较长时间暴露于氟化糖皮质激素(如:地塞米松或倍他米松)可导致肾上腺发育不全,引起新生儿肾上腺功能不全。如果妇产科和新生儿科医生没有意识到这种风险,可能带来新生儿低血压并死亡。因此,凡是妈妈怀孕期间使用较大剂量氟化糖皮质激素,在采用标准的支持治疗基础上,还应采用氢化可的松进行经验性治疗。
不过,如果并不是氟化糖皮质激素则可能不需要对新生儿用氢化可的松。这是因为氟化糖皮质激素(例如地塞米松和倍他米松)不会被胎盘11-β羟类固醇脱氢酶灭活。也就是说,如果不是氟化糖皮质激素,那对胎儿无干预价值。所以,对胎儿的NL干预一般还是采用氟化糖皮质激素。

那么,有哪些研究支持用氟化糖皮质激素对子宫内胎儿治疗呢?
a, 在一项报道中,4例二度心脏传导阻滞胎儿在给予地塞米松或倍他米松治疗后,均在出生前转为一度心脏传导阻滞。而2例未采用氟化糖皮质激素治疗的宫内二度心脏传导阻滞胎儿则进展为完全性心脏传导阻滞。
b,一项纳入了30次妊娠的多中心、非盲、非随机化研究对地塞米松的疗效进行了评估。31例三度心脏传导阻滞的胎儿,无论是(22例)否(9例)进行了治疗,均未能出现疾病逆转。在6例接受治疗的二度心脏传导阻滞胎儿中,3例仍为二度心脏传导阻滞,2例逆转为NSR,1例进展为三度心脏传导阻滞。2例接受治疗的一度心脏传导阻滞胎儿,均在1周内逆转为NSR。1例在胎龄38周时发现有一度心脏传导阻滞但未给予治疗的胎儿,在出生时为NSR。
c,另外一项多中心前瞻性研究使用以组织速度为基础的胎儿心脏声动图来检测房室传导阻滞。在56例SSA/Ro和/或SSB/La抗体阳性母亲的70例胎儿中,诊断出6例胎儿存在一度心脏传导阻滞(房室传导时间>正常平均值以上2倍Z评分)。立即给予母体地塞米松治疗,所有受累胎儿在2周内均观察到房室传导正常化。没有胎儿被诊断有二度或三度心脏传导阻滞。
d,在一项纳入37例完全性心脏传导阻滞患者的回顾性病例系列研究中,采用地塞米松治疗的21例患者的一年生存率为90%,相比之下,16例未治疗患者的生存率为46%。但该研究为回顾性研究,其价值仍需要进一步确定。
e,存在更广泛心肌病迹象时,比如心肌炎、胸膜心包积液或胎儿水肿等,也应该采用氟化糖皮质激素治疗,这样可以减少胎儿宫内死亡等风险。
根据上述研究可以总结为:完全性心脏传导阻滞是不可逆的,即使进行氟化糖皮质激素治疗治疗亦如此。因此这样的治疗是否真正改善预后还需验证。二度心脏传导阻滞可能可逆,但即使采取了治疗,也可能进展为完全性心脏传导阻滞,因此治疗仅降低风险,不能完全避免。因为尚未充分证实未治疗的一度心脏传导阻滞(定义为PR间期大于150毫秒)胎儿会进展至更高程度的心脏传导阻滞,所以尚不明确一度心脏传导阻滞的临床意义。医生应该综合母亲和胎儿的情况,慎重考虑收益和风险做出选择。
2,无论母体健康状况如何,均采用羟氯喹(400mg,口服,一日1次)进行抢先治疗。对于尚未使用药物的女性,应在妊娠6周至10周期间开始使用羟氯喹。在妊娠期间,该药物对母亲和胎儿的风险极小。一项仅限于对SLE母亲的病例对照研究提示,羟氯喹可降低心脏型-NL的总体风险!

一项基于美国、法国和英国新生儿狼疮登记数据的一项研究,支持羟氯喹在减少心脏型-NL复发率方面的疗效。217例未服用羟氯喹的妈妈的孩子里有46例(21.2%)发生心脏型NL,且其中有10例死亡!
3,NL的皮疹通常不会导致瘢痕,在6-8个月内消失。出生后是否出现NL皮损不受母乳喂养影响。因此,母亲有SSA/Ro和/或SSB/La抗体并不是母乳喂养的禁忌。对与这种NL皮疹一般不需要治疗,孩子如果皮肤改变在出生后9个月仍有皮肤改变,需要警惕孩子是否有狼疮发病。对于孩子有任何发热、进食少、拒食、体重增长缓慢、易哭闹等都应该排查各种可能。如果排除其他常见原因,则需要考虑狼疮的可能性。然而,这个可能性极少,所以多数不需要担心。更不需要行抗核抗体等检查。因为这样的检查不能带来任何有益的信息。

在出生时无任何程度心脏传导阻滞证据,或在诊断时为NL的非心脏表现(皮疹或血液/肝脏异常)的患者,之后发生心脏受累的风险很小。然而,由于一度心脏传导阻滞在临床上没有症状且可在出生后发生进展,所以对于有NL非心脏表现的婴儿,应至少进行心电图检查,有可能还需要进行超声心动图检查。
如果有心脏方面问题,应该咨询心脏科医生的建议做相应处理。一般而言,先天性完全性心脏传导阻滞婴儿应视乎病情需行心脏起搏治疗。


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