骨髓增生异常综合征的预后判断

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	骨髓增生异常综合征的预后判断 骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes, MDS)是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，临床表现为无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭，高风险向急性髓系白血病（AML）转化。其治疗讲求个体化，故疾病危险度分析、预后分组对指导治疗、评估患者生存状况具有重要意义。 1、MDS的诊断分型 1982年FAB协作组提出以形态学为基础的FAB标准，将MDS分为5型：难治性贫血（RA）、环形铁粒幼细胞性难治性贫血（RAS）、难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）、难治性贫血伴原始细胞增多转化型（RAEB-t）、慢性粒-单核细胞白血病（CMML）。 FAB分型使得MDS有了明确的诊断分型，也起到了一定的预后提示作用。RA和RAS患者多以贫血为主，临床进展缓慢，中位生存期43月、73月，白血病转化率约5%～15%。RAEB和RAEB-t多以全血细胞减少为主，病情进展快，中位生存时间分别为12个月、5个月，白血病转化率高达40%、50%。CMML以贫血为主，可有感染或/和出血，脾肿大常见，中位生存期约20个月，约35%转变为AML。 WHO分型系统认为MDS分类不仅依靠形态学，还要结合细胞遗传学、免疫学等指标来明确疾病本质。WHO分型确实比FAB分类与MDS预后和向白血病转化有了更好的相关性，比如，RA的中位生存期显著较RCMD长，RAS的中位生存期显著较RCMD-RS长，生存时间：RA＞RCMD＞RAEB，复杂染色体核型比例：RA＜RCMD＜RAEB，白血病转化：RA＜RCMD＜RAEB。 2、国际预后评分系统（IPSS） IPSS是临床中评估MDS预后最常用的系统，是对800例初治仅输血支持的MDS患者自然病程总结，患者被分成低危组（低和中危1）或高危组（中危2和高危）两个亚组。 IPSS主要优点是：它是以一组之前尚未接受过治疗的患者来计算评分的，这就能评估本病的自然病程。评分如下：低危 0分；中危-1（Int-1） 0.5-1分；中危-2（Int-2） 1.5-2分；高危≥2.5分（表1）。低危、Int-1、Int -2、高危MDS的中位生存期分别为5.7、3.5、1.2和0.4年，且随年龄增高缩短；25%AML转化率则分别为9.4、3.3、1.1和0.2年，且与年龄相关。IPSS表明MDS预后与血细胞减少程度、原始细胞数、染色体及年龄相关。目前对MDS的治疗多依据IPSS预后分组。此预后积分系统提出有助于MDS治疗研究的标准化，允许对发表的不同研究资料进行比较，并对MDS患者选择异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）和其他治疗提出建议。 表1  MDS的国际预后积分系统（IPSS） 预后变量 标准 积分 骨髓原始细胞 ＜5% 0 5%～10% 0.5 11%～20% 1.5 21%～30% 2.0 染色体核型 好[正常，-Y，del（5q），del（20q）] 0 中度（其余异常） 0.5 差[复杂（≥3个异常）或7号染色体异常] 1.0 血细胞减少* 没有或1系 0 2系或3系 0.5 注：*中性粒细胞＜1.5×109/L，血红蛋白＜100g/L，血小板＜100×109/L IPSS也存在一些不足：IPSS是以FAB诊断分型为基础，通过对新发原发性MDS患者初期表现总结而来，排除了IPSS在疾病后期发展过程中各时间点的应用。IPSS还将CMML和继发性MDS患者排除在外。最重要的是，评分并非很精确的方法，尤其是对于低危的患者而言。例如两例贫血程度不同的患者，骨髓原始细胞计数、细胞遗传学特点相同，按照IPSS评分均为低危，但是重度贫血的患者可以表现为生活质量下降，输血依赖，继发铁过载、心脏、肝脏受损而影响预后。此时仅依靠IPSS不能准确评估预后。 近来IPSS做出了修订（IPSS-revised, IPSS-R）（表2），分析的病例包括了CMML，染色体分组由3个增加到5个，ANC以0.8为界，预后分组由3个增加到5个，结合了年龄、一般情况、血清铁蛋白水平、骨髓纤维化、血清乳酸脱氢酶水平、β2微球蛋白来评价生存期和AML转化病例。预后非常良好组（very good, VG）: 0～2，良好组（good，G）: >2～3.5，中危组（inter, Int）: >3.5～5， 不良组（Poor, P）: >5～6, 极度不良组（very poor, VP）: >6；中位生存期为：8.7年、5.3年、3.0年、1.6年、0.8年，中位25%AML转化时间为：不显著、10.7年、4.0年、1.4年、0.8年。 表2  MDS的IPSS修订版（IPSS-R） 0 1 1.5 1.5 2.5 3.5 5 染色体 VG G Int P VP 骨髓原始细胞（%） ＜5% 5%～10% 11%～30% 血红蛋白 ≥10/dl ＜10/dl 中性粒细胞 ＞0.8/μl ≤0.8/μl 血小板 ≥100 ＜100 注：染色体核型：非常良好（very good, VG）del(11q),-Y；良好（good, G）正常, del(20q), del(5q), del(12p)；中等（intermediate, Int）+8, 7q-, i(17q),+19,+21，及其他单独或双染色体改变，独立克隆；差（Poor, P）der(3)q21/q26,-7, 包含7q-的双染色体改变,复杂染色体改变（3个）；极差（very poor, VP）；复杂染色体改变（3个以上） 3、基于WHO分类的预后评分系统（WPSS） 因发现输血依赖与MDS总体生存率降低有关，提示红细胞输血依赖及铁沉积不仅导致脏器损害，也可直接损伤造血系统功能，从而可能影响MDS患者的自然病程。形成了包含WHO标准的形态学特征、IPSS细胞遗传学以及红细胞输注的基于WHO分类的预后评分系统（WPSS）。WPSS将患者分成五个不同的亚组：极低危组（0分）、低危组（1分）、中危组（2分）、高危组（3-4分）、极高危组（5-6分）（表3）。WPSS作为一个时间连续性的评价系统，可用于患者生命中的任何阶段对预后进行评估。 因输血的标准不易统一，且发现在血红蛋白水平在男性<9g/dl，女性<8g/dl，对预后有显著影响。故结合WHO的2008MDS分类，对WPSS做了新的修订（表3），亚组评分不变。 表3  WHO分型预后积分系统（WPSS） 预后变量 标准 积分 WHO分型 RCUD、RAS、5q- 0 RCMD 1.0 RAEB-1 2.0 RAEB-2 3.0 染色体核型 好[正常，-Y，del（5q），del（20q）] 0 中度（其余异常） 1.0 差[复杂（³3个异常）或7号染色体异常] 2.0 贫血 无 0 （男性<9g/dl，女性<8g/dl） 有 1.0 WPSS是作为一个时间连续性的工具发展来的，在患者疾病的任何阶段，都可以对的预后进行评估。WPSS包含了WHO形态学分类，而形态学在研究人员之间有一定差异性，因此限制了WPSS分类的适用范围。 4、MDACC的MDS预后模型 MDACC对1976年到2005年IPSS分类的856例低危、中-1危的患者进行了回顾性多变量分析，并将IPSS除外的病例：t-MDS、增殖性的CMML、及已接受治疗的MDS包括进来，鉴定出了一些与MDS的预后有关的特征。患者被分成四个亚组：低危=0~4分，中危-1= 5~6分，中危-2=7~8分，高危=9或更高分（表4-a）。也可根据特殊评分评估预后（表4-b）。这种模型广泛采用了疾病的特点，也不需要WHO标准的形态学评估，MDACC模型前别的模型更加有实用性。对于原始细胞，该模型赞同IPSS系统，也计算到了29%。不过，对于染色体仅仅评估了7号和复杂染色体情况，这显然也是对疾病本质反映不够的。 表4-a  MDACC的MDS预后模型 特征 计分 功能状态≥2 2 年龄（岁） 60～64 1 ≥65 2 血小板×109/L ＜30 3 30～49 2 50～199 1 血红蛋白＜12g/dl 2 骨髓原始细胞% 5～10 1 11～29 2 WBC＞20×109/L 2 染色体：7号染色体异常或复杂≥3种异常 3 输血史，有 1 表4-b  4个预后评分点对总体生存率评估 得分（%） 患者例数 生存率 中位（月） 3年% 6年% 0～4 157（16） 54 63 38 5～6 227（24） 25 34 13 7～8 233（24） 14 16 6 ≥9 341（36） 6 4 0.4 5、合并症指数（comorbidity index, CI） 新的WPSS评分建议与MDS血液系统外合并症指数（comorbidity index, CI）合用（表5），CI主要影响MDS的非白血病死亡和生存率，低危组0分，中危组1-2分，高危组>2分。在WPSS的极低危组/低危组、中危组中，CI的三个组别的生存率有显著差异。在WPSS的高危组和极高危组，CI的三个分组未能见到差异，但是若把CI的评分合为低/中危、高危两组，在WPSS的高危组和极高危组中则可以见到生存率的显著差异。这也不难理解，在WPSS的极低危组/低危组、中危组，非白血病死亡是这群患者的主要死因，而对于WPSS的高危组和极高危组患者白血病相关因素在死亡中占有主要地位。 MDACC用成人合并症评估-27[Adult Comorbidity Evaluation-27（ACE-27））对合并症进行评估。通过ACE-27分类，那些无合并症，有轻度、中度、重度合并症患者的中位生存期分别为31、17、15以及10个月。同无合并症的相比，那些有轻度、中度、重度合并症的患者，经过对年龄和IPSS校正后的危险比分别为1.3、1.6和2.3。合并症对MDS患者的生存期有明显的影响。除了年龄和IPSS危险度影响，有严重合并症的患者生存期会缩短一半。这些结果提示，对MDS患者预测生存期和计划治疗方案时，要以对合并症的严重程度综合评估为基础，在新一代的分级中应该包含合并症。应该注意到合并症的影响与治疗强度之间存在密切的关联。 表5  MDS合并症指数（CI） 预后变量 危险度 积分 心脏疾病 3.57 (P<0.001) 2 中重度肝病 2.55(P=0.01) 1.0 严重肺病 2.44(P=0.005) 1.0 肾病 1.97(P=0.04) 1.0 实体瘤 2.61(P<0.01) 1.0 6、其他预后指标 50%左右MDS患者染色体核型正常，筛选15种在MDS中的重现性癌基因突变发现50.9%的样本至少含有其中的一种突变，而这部分样本中50.8%的患者MDS核型是正常的。包含年龄、性别和IPSS评分在内的多变量分析表明，RUNX1，TP53，和ASXL1是降低总体生存率的预后因素。 Allo-HSCT是治愈MDS的可能手段。预处理方案、移植时疾病状态和供者类型影响非复发死亡率。输血总量和移植后总体生存率存负相关，多变量分析表明输血依赖还会增加急性GVHD的发生率，但对慢性GVHD的影响无差异。移植前血清铁蛋白的水平也显著影响患者的总体生存率和非复发死亡率。因此MDS患者拟行Allo-HSCT时要考虑输血依赖的影响，积极进行祛铁治疗。MDS伴重度骨髓纤维化影响Allo-HSCT后生存率。 血清乳酸脱氢酶水平、β2微球蛋白、免疫表型等亦与MDS预后存在关联性。 年龄和MDS预后的研究尚存争议，因为高龄常合并其他疾病，而合并症可能是影响预后的真正因素。 MDS预后极大地受到患者的本身特征（如年龄和合并症）的影响。IPSS很有价值，但尚不够精确的。WPSS和MDACC的方法提供了新的选择。MDS分子学发病机制及药物疗效的生物学预测标志继续研究将能为MDS预后判断给出新思路。 总之，MDS的病程演变有三种形式：①长期病情稳定，骨髓中原始细胞不变，或仅轻度增加，可存活数年或十几年。②初期病情稳定，与前述情况类似，突然发生疾病进展，骨髓原始细胞迅速增加，转变为AML。③骨髓原始细胞逐渐增多，病情呈缓慢但不可逆转的方式向前进展，直至转化为AML。