美国国立卫生研究院重型再生障碍性贫血治疗介绍
——2012年ASH继续教育
首选治疗是免疫抑制（IST）还是造血干细胞移植（HSCT）依患者年龄、有无HLA配型相合供体和合并症而定。儿童或年轻患者（小于40岁），有HLA相合同胞供体（MSD），则首选HSCT。不然，首选 IST。年轻重再障患者无MSD，在行IST同时寻找无血缘的供体。
国际血液骨髓移植研究中心（CIBMTR）汇总1300例重再障移植结果，发现年龄与生存率负相关：20岁以下者5年生存率82％，而40岁以上者仅50％。西雅图的40岁以上者MSD，5年生存也就65％。介于年龄大者的GVHD（移植物抗宿主病）和TRM（移植相关死亡）比例增高，NIH将首选进行MSD的年龄上限定为40岁。
造血干细胞的选择
欧洲回顾性研究显示，20岁以下者采用外周血造血干细胞（PBSC）慢性GVHD发生率为27％，高于骨髓（BM）的12％。美国对所有年龄组MSD分析的结果也是如此，而且延伸到无关供体移植中亦如此。再障不是肿瘤性疾病，因此不会从GVHD中获益。
移植方案
传统预处理方案是环磷酰胺＋抗胸腺细胞免疫球蛋白（Cy＋ATG），预防GVHD是环孢菌素+甲氨喋啉（CsA+MTX）。随机对照研究显示，Cy＋ATG较单用Cy并无明显优势。在选择MSD，Cy＋ATG预处理中加入氟达拉滨（Flu）有助于克服高输血者和大龄患者的移植物排斥的风险。
阿伦单抗（Alem, 抗CD52）+Cy/Flu预处理，加强了免疫抑制，植入失败和发生率下降，但是巨细胞病毒、腺病毒感染和淋巴增殖性疾病风险相应增高。此方案还需要更大系列的前瞻性研究。
IST
总体而言，ATG/ALG（抗淋巴细胞免疫球蛋白）+CsA的有效率为60％－75％。对有反应者（反应的定义：后6个月血象不在符合重再障，或脱离输血），长生存好。
ATG来源
目前在西方主要是兔和马ATG。近来，很有分量的两个研究，一是美国NIH发表在的《新英格兰医药》上的前瞻性对照研究，一是英国的回顾性研究，都显示马ATG优于兔ATG。当然，也有研究显示二者疗效相当的。
原因是否为马做为大动物与人基因背景更接近？（我们国内是猪ATG和兔ATG，那么是否猪的优于兔？目前已有的文章显示最起码是相当的。猪ATG，国产，且价格便宜于兔的一半还多，若疗效再优，那就很值得深思了。）
在ATG+CsA基础上再加第三个免疫抑制剂，如骁悉、雷帕霉素，未能增加疗效。
IST多数在3月内起效，3月－6月间奏效患者还有5％－10％。因此，目前观点是可能的化，3月后即开始挽救治疗。
挽救治疗
对于难治和复发的重再障者，需要行挽救治疗。
1 对于重症感染者，无法使用ATG，但HSCT可能短期内重建造血，若中性粒细胞不恢复，控制感染实际上很困难。
2 年轻患者，无MSD，若有HLA相合无关供体（UD），可以行HSCT。
近年来，UD-HSCT疗效有了很大提高，甚至有提出UD-HSCT可以与MSD-HSCT相媲美，但UD-HSCT报道的研究方法、预处理方案、年龄都不均一，结果变异也大，5年生存率有高达94％，也有低至42％。
对于儿童患者，不使用放疗预处理可以避免对生长发育的影响，但移植物排斥风险可能增大。Flu/Cy/Alem预处理方案目前显示出较低的急慢性GVHD和植入失败，可以做为放疗的替代方案。当然，也有使用低剂量全身照射的预处理方案，效果也不错。
难治性重再障，没有HLA相合的UD，NIH建议行第二疗程的ATG。原因是采用HLA不全相合的UD，单倍型或脐血干细胞移植，比HLA相合的UD、MSD-HSCT存在着很高的排斥、TRM、感染并发症和GVHD。
初步临床研究显示，Alem单抗治疗难治性重再障30％－40％疗效。马ATG换为兔ATG，也能达到这样的效果。
复发性重再障，第二疗程疗效达到60％－70％。Alem单抗治疗复发性重再障单药56％疗效，3年生存率86％。鉴于对复发性重再障，第二疗程ATG＋CsA疗效好，NIH不推荐40岁以上者在第一次复发后即进行UD、MSD-HSCT。可以在IST第二疗程时增加CsA用量2－3月，能增加疗效。
NIH使用ATG＋CsA联合方案，CsA6个月即停用。中国和欧洲的经验都是认为延长CsA使用会降低复发率。但NIH报道，足量使用CsA6－12月后逐渐减量，并微显著降低复发率。不过，NIH赞成对部分可能依赖CsA患者长期小剂量维持。
重再障治疗发展的方向
HSCT
MSD的年龄限制
虽然多数指南建议首选MSD-HSCT的年龄上限为40岁，但有延伸至40－50岁的。年龄增大，相关移植并发症可能会更多而生存率更差。所以，是否对这样人群首选MSD-HSCT要看个体情况，需要考虑到合并症、移植中心经验、血细胞减少所致并发症、获得移植难易、患者的决心。
MUD-HSCT
鉴于MUD-HSCT在年轻患者中获得的成功,可否选择MUD-HSCT做为年轻重再障的一线治疗。NIH的观点是近年来MUD-HSCT效果的提高是因为配型准确性改善、支持治疗进步（包括抗生素、输血等）所带来。实际上，各家 MUD-HSCT的报道中，患者的选择、移植方案及结果，变异甚大。NIH不推荐MUD-HSCT做为年轻重再障患者的一线治疗，理由如下：
（1）马ATG在儿童疗效达75％，有效者长期存活率达90％；（2）MUD-HSCT还没有完好的预处理方案；（3）GVHD引发的免疫抑制导致远期的发病率和死亡率增高；（4）植入失败和GVHD仍然是个问题，尤其对于年龄大者；（5）MUD-HSCT预处理中使用低剂量照射的远期影响并不明了；（6）更大范围的大系列研究显示MUD-HSCT远期结果并不如某些报告近期的显示那样好。
而且，MUD-HSCT实际操作：明确患者HLA、寻找供体（HLA-DNA全相合对供体人群产生了限制，也延长了寻找时间）、 登记核对、供体体检、移植中心安排实施，这需要时间会以月计，延误了IST，对于重再障患者是危险的。比较适合实际的操作是，对于年轻患者，进行IST同时寻找HLA-DNA全相合的MUD，若3－6月后IST失败，表现为难治性病例，则进行MUD-HSCT。
HLA-DNA全相合的MUD寻找不到，替代的干细胞——HLA不全相合的UD，其GVHD发生率更高。脐血干细胞中植入失败、免疫重建慢、病毒感染仍然是需要面对的问题。近期中国报道的脐血移植治疗重型再障，18例中2例死亡，另16例均植入失败，移植物被排斥了，恢复的是自身造血（对于这些患者，所谓脐血移植，即是进行的一种强化免疫治疗）。单倍型造血干细胞移值仍在探索中，只有小系列报道，NIH以Flu/Cy+ATG预处理，脐血联合单倍型干细胞初步结果有较好的造血重建和较低的GVHD。
危险度分层
合适的危险度分层，可以提示哪些患者更易恢复造血，哪些会复发、克隆演变及早期死亡。极低的中性粒细胞数与高死亡率有明确关系。外周血白细胞的端粒缩短者的复发率、MDS和白血病克隆演变风险增高2倍、4倍和6倍。
但实际上端粒缩短、端粒酶突变者，不仅仅会发生造血功能衰竭，还会涉及其他疾病，比如先天性角化不良症等。
非移植方式
在ATG+CsA方案基础上加用促造血药物，或另外的淋巴细胞潜在毒性药物，并未显示出优于ATG+CsA的效果。
雄激素可能会改善端粒酶的缩短与造血，但还待评价。
G-CSF+EPO建议联合用于难治重再障患者。
小结
对于不能行MSD-HSCT的重再障，首选马ATG+CsA。HLA全相合MUD-HSCT的疗效进步，可以用于年轻患者首次IST失败后的挽救治疗。高风险的HLA不全相合MSD-HSCT、单倍型-HSCT、脐血-HSCT的使用，在第二次IST失败再进行。血象、端粒长度、端粒酶突变等，与重型再障的预后相关。
发表于 2020-8-17 10:12:53
