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 | 难治性特发性血小板减少性紫癜（ITP）是指因免疫异常所致的获得性血小板减少症，为临床最常见的出血性疾病。糖皮质激素被公认为ITP的首选治疗药物，约有1/3患者可获长期反映；而脾切除则是对激素治疗失败患者的第一西、选择，其持续完全反应和部分反应率分别为60%和12%。目前对于应用激素和脾切除治疗无效的ITP患者的治疗相当困难，现就近年来关于难治性ITP的治疗已取得许多进展，现综述如下。
1 慢性难治性ITP的诊断
迄今关于慢性难治性ITP尚无统一的诊断标准，综合有关资料（Semin Hematol，2000，379：290；Br J Haematol，2001，114：121），诊断参考条件如下：1）曾经标准剂量糖皮质激素（泼尼松1~2mg/kg •d）和脾切除术（含副脾切除、脾栓塞、脾放疗）治疗无效；2）血小板计数<（30~50）X 109/L；3）ITP病程在6个月以上；4）无引起血小板减少的其他原因。
2 治疗目的
ITP经治疗后有50%左右患者可治愈，而对于慢性满治性ITP的治疗目的并不是治愈而是防止严重出血。甚至有人认为，对于血小板在正常范围而且不需进一步治疗的情况也只能成为“缓解”（remission）而不是治愈（cure）。有许多患者在完全缓解后，仍然可随时再度发生血小板减少，并在脾切除后仍可复发。治疗的目的首先是避免严重出血，其次是控制一般出血，而不是将血小板数作为决定治疗与否的唯一指标。这是因为血小板减少程度与出血严重程度之间并不是完全平行的。在血小板数>（30~50）X109/L时临床上很少出血，而且严重出血一般仅发生在血小板低于10X109/L时。因此治疗目标是使血小板数维持在安全水平内（>30~50X109/L），防止严重出血的发生。
3 治疗措施
3．1观察 由于ITP的治疗目的是维持一个安全的血小板数，并非要求达到正常范围。在血小板数>（30~50）X109/L且无出血症状的ITP患者给予观察而不必治疗。
3．2糖皮质激素 虽然多用过标准剂量的糖皮质激素，但对其他制剂或大剂量仍可能有反应，如甲泼尼龙40mg/kg •d X4d；或1g/d X2~3d然后减量，总疗程5周至半年不等；地塞米松40mg/d X4d po q28d X6个疗程。50%以上有效。
3．3免疫抑制剂
3．3．1长春花碱类 可能机制是与单核-巨噬细胞微管亚单位微管蛋白结合，抑制微管依赖性吞噬功能，从而减少血小板的破坏。常用长春新碱2mg，静脉滴注，每周一次，共3~6次。有效率3%~33%。主要副作用为末梢神经炎。
3．3．2环磷酰胺（CTX） 1~2mg/（kg•d），1~6个月；1g/m2静脉注射，每4周一次，共1~5次，有效率20%~40%。主要副作用为骨髓抑制、出血性膀胱炎、脱发等。
3．3．3硫唑嘌呤（AZT） 对T淋巴细胞抑制作用强于对B淋巴细胞抑制作用，1~2mg/（kg•d），9~12个月为一疗程，平均反应时间4个月，且多需维持治疗，完全反应率20%~50%。副作用少于环磷酰胺。
3．3．4环孢菌素A（CyA） 为一种真菌代谢产物，已人工合成，能选择性作用于T细胞，抑制Th细胞，增强Ts细胞功能。4~6 mg/（kg•d），多与糖皮质激素合用，2周后如无效，增量至10 mg/（kg•d），如4周仍无效则停用。有效率50%左右。主要副作用有高血压、肝肾功能损害、牙龈增生、头痛和肌痛。
3．3．5骁悉（MMF，霉酚酸酯）为一种新型免疫抑制剂，能高效、选择性、非竞争性、可逆性地抑制次黄嘌呤核苷酸的经典合成途径，从而抑制T和B淋巴细胞增殖，抑制抗体的形成。已广泛应用于骨髓移植、sle等疾病的治疗，有人将次药用于糖皮质激素、达那唑和静脉黏液球蛋白治疗无效的ITP患者，250mg bid开始，2、4、6周后分别增量至1g/d、2g/d、3g/d，直至血小板出现发应，并以反应时的剂量维持治疗3~6个月。9/14例血小板>50X109/L。（Blood 2001，98：442a）
3．3．6联合免疫抑制剂治疗 CVP（CTX 750~1000mg/m2 ivgtt，d1；VCR 2mg iv，d1；甲泼尼龙 1000mg，d1~3），3~4周后重复，有效率50%。CVHAP（VCR 2mg d1；HHT1~2mg/d d1~5；Pred 1mg/（kg•d）d1~7；CTX 100~200mg/d d1~7；AZT100mg/d d1~7），治疗12例，7例显效，3例良效，1例进步，1例无效（中华血液 2000，21：488）。副作用轻。
3．4脾切除术 公认脾切除术是治疗慢性ITP最有效的方法，持续完全反应率60%，稳定部分反应率12%，但仍有约20%病例复发；脾栓塞疗效与脾切除术无明显差异，唯副作用较多。在脾切除无效或术后复发患者中，有10%发现存在副脾，切除副脾对部分患者有效。脾栓塞不能解决副脾问题；脾放疗可同时可解决副脾问题，但存在造成脾周围粘连，为日后需行脾切除造成手术困难，故较少采用，仅在高龄或重要脏器功能受损不适合于脾切除时方考虑行脾栓塞或脾放疗。
3．5达那唑 为一种男性化作用较弱的雄激素，因其在治疗子宫内膜异位症时有提升血小板作用，故应用于ITP治疗。推荐剂量变化较大，50~800mg/d，且多与泼尼松联合应用，见效慢，需至少服用6个月，待作用达高峰时至少再持续2年方可减量。有效率26%~62%，可能的作用机制是减少单核-巨噬细胞上的Fc受体的表达，从而减少血小板的破坏。副作用有头痛、恶心、乳房触痛、皮疹、肝功能损害，多毛和声音变粗可发生于7%的女性。
3．6静脉免疫球蛋白（IVIG）目前已成为血小板重度减少的ITP特别是儿童ITP的标准疗法 但在难治性ITP，完全反应率仅3%，部分反应率达71%。一般用法为0.4g/（kg•d）X5d，或1g/（kg•d）X2d，静脉滴注，另外，血小板输注前给予0.4~1.0g/kg的IVIG，不仅能增加血小板数，还可延长血小板生存时间。其作用机制在于大量IVIG封闭单核-巨噬细胞的Fc受体，减少吞噬血小板。
3．7静脉抗Rh（D）免疫球蛋白 抗Rh免疫球蛋白对Rh阳性患者的完全反应率达56%，但对于难治性ITP效果差些。50μg/kg，一次性于5~30min内静脉滴注，1~2次。有人认为75μg/kg更能快速提升血小板和延长疗效，且副作用并不明显增加（Br J Haematol 2001，112：1076）。作用机制为D抗体与红细胞结合后再与单核-巨噬细胞的Fc受体结合，从而阻滞单核-巨噬细胞的功能，使血小板免受吞噬。主要副作用是一过性溶血，如输前患者血红蛋白<100g/L，应酌情减量至25~40μg/kg，以免发生严重溶血。
3．8生物治疗 美罗华（Rituximab）是一种针对B细胞CD20抗原的单克隆抗体，能够特异性地结合并溶解CD20+B细胞，从而妨碍自身抗体的产生，已广泛用于B细胞淋巴瘤的治疗，现有报道用于慢ITP。美罗华375mg/m2，每周一次，共4次，50%左右有效（Blood，2001，98：952）。针对活化T细胞表面CD40配体的一种单抗亦开始用于ITP的治疗，它特异性与活化T细胞的CD40配体结合后，封闭了与B细胞CD40抗原的结合，从而抑制B细胞的激活和抗体的产生（Blood，94：646a）。针对单核-巨噬细胞的Fc受体的一种单抗—MDX133也已开始应用于对于IVIG和静脉抗Rh免疫球蛋白无效但需临时快速提升血小板的ITP患者，并已显示出较好的疗效（Blood，2000，96：251a）。
3．9造血干细胞移植 对于经各种常规治疗无效并伴有因血小板减低而致严重出血表现的慢性ITP患者，可考虑行造血干细胞移植。一般先采集骨髓或外周血干细胞了，然后以大剂量化疗后再回输。Patrick以自体干细胞移植治疗14例血小板<20X109/L有严重出血的难治性ITP，结果4例获持续完全反应，4例持续部分反应，6例为获持续反应，总有效率57%，无移植相关死亡及严重并发症发生（Blood，2001，98：442a）。
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发表于 2021-4-14 11:35:42
