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高风险向急性白血病转化的骨髓增生异常综合征如何防治?

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发表于 2020-5-14 14:16:07 | 显示全部楼层 |阅读模式

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本帖最后由 血小板病友之家 于 2020-5-14 14:17 编辑


患者信息
刘某某,女,60岁
四川省什邡市双盛镇青龙村一组人,务农
临床诊断
骨髓增生异常综合征(MDS)

病史回顾

1、初次发病及诊治

2017-07-21初次就诊:刘某某因咳嗽、咳痰等肺部感染症状,到什邡市某二甲医院住院治疗。
2017-08-14什邡市某三乙医院胸部CT检查诊断:肺部感染,同时发现血小板减少。
2017-09-05转院治疗:就诊成都某著名三甲医院呼吸科胸部CT:双肺感染。
2017-09-05血常规示:白细胞3.32×10^9/升(参考值3.5~9.5×10^9/升),血红蛋白112克/升(参考值115~150克/升),血小板:68×10^9/升(参考值125~350×10^9/升)。
2017-09-07血常规示:白细胞2.05×10^9/升,血红蛋白84克/升,血小板计数:33×10^9/升。
2017-09-08骨髓检查:骨髓中原始粒细胞明显升高。
考虑诊断:骨髓增生异常综合征。
2017-09-13转血液科:染色体、骨髓流式、MDS相关预后基因筛查后,医生告知只有通过化疗或骨髓移植才能根治。
亲属年龄60~70岁左右,难有合适供者,难以凑齐造血干细胞移植所需的40万经费,表示拒绝化疗、出院寻求中医治疗。
2017-10-09就诊我科:白细胞6.55×10^9/升、血红蛋白122克/升(输血后),血小板73×10^9/升。
2017-10-22复查骨髓:原始粒细胞1.5%,白细胞、红细胞、血小板三系血细胞均有病态造血(MDS的典型骨髓形态表现形式),因经济原因没有进行染色体和相关基因检查。
我科诊断:骨髓增生异常综合征(MDS)
案例二
贫血、颈部淋巴结肿大起病的MDS

患者信息
杨某某,女,48岁,工人
四川省绵阳市安县
临床诊断
骨髓增生异常综合征(MDS-RAEB-2)

案例病情病史回顾

1、初次发病及诊治

2017-02上旬:右侧颌下淋巴结开始肿痛,住家附近的某诊所治疗3~4天,没有效果。
2017-03上旬:就诊成都某三甲医院,发现中度贫血,血红蛋白71克/升。
2017-03中旬:疲倦乏力加重,住家附近诊所医生认为“气血虚”,开了中药“调理”。乏力继续加重,开始头晕头胀、视物模糊不清、心慌胸闷,恶心欲吐、呃逆、食欲减低,轻微的家务也力不从心。
2017-04-02我院诊治:就诊我院时发现极重度贫血,血红蛋白仅30克/升(成年女性的正常值范围是110克/升以上)。
2017-04-07检查骨髓:原始粒细胞及环形铁粒幼红细胞比例增高,伴巨核系病态造血。
骨髓涂片:骨髓增生异常综合征(MDS-RAEB-2)。
骨髓活检:骨髓增生不均一,原始细胞增多。
预后基因:检测到TP53基因的突变(预后不良基因,治疗难度大)。
复杂核型:复杂染色体核型改变,发现1条2号染色体、1条18号染色体末端附着一未知来源片段、5号染色体缺失、17号染色体单体、19号染色体单体,多两条标记染色体。

最终诊断:骨髓增生异常综合征(MDS-RAEB-2)

2017-05-12检查结果:白细胞:9.96×10^9/升、血红蛋白:74 克/升;骨髓涂片:原始细胞比例增高(11%),因经费原因,仅输血后即出院,未进行化疗。
2017-07-14骨髓涂片:原始粒细胞占ANC49.5%,原始及幼稚单核细胞占ANC7.5%。

表明骨髓增生异常综合征已进展为急性髓系白血病。

2017-07-22血常规示:白细胞:23.71×10^9/升、红细胞:2.64×10^12/升、血红蛋白:77 克/升、血小板:302×10^9/升,因经费原因自行出院,嘱其口服羟基脲控制白细胞。
2017-8-20持续高热:因高热入院,白细胞升高达36.06 ×10^9/升、血红蛋白:65克/升,左侧颌下包块压痛。给予亚胺培南、万古霉素、两性霉素B抗细菌、抗真菌后感染控制。
2017-08-23联合化疗:阿柔比星 20毫克第1天、第3天、第5天、第7天,阿糖胞苷 25毫克1天2次皮下注射第1天至第14天。联合地西他滨:10毫克静脉输注第1天至第6天化疗,疗效不佳。
2017-09-14予以地西他滨10毫克 第1-14天。
2017-12-06予以DA3+7方案:D(柔红霉素60毫克 第1-3天),A(阿糖胞苷100毫克 第1-7天)。

骨髓增生异常综合征科普

1、MDS简介

骨髓增生异常综合征(MDS),是起源于造血干细胞的髓系克隆性疾病(血液肿瘤性疾病),其特点是:发病初期骨髓能够造血,但造血无效(非正常造血)。
本病最终发展:其一,骨髓造血功能低下、造血功能衰竭,表现为单系或者多系血细胞低下、极度低下、难以纠正,而反复感染、反复输血、反复出血。其二,高风险向急性髓系白血病进展转化。

2、专科检查

骨髓涂片、染色体、流式细胞学、融合基因检查,必要时做MDS相关基因突变筛查(常见18种),以及鉴别诊断所需检查项目。

3、诊断标准

需满足两个必要条件和一个确定标准。

(1)必要条件: ①白细胞、红细胞、血小板持续一项或者以上的减少②排除其他导致血细胞减少和发育异常的疾病。

(2)确定标准: ①病态造血:骨髓涂片中红细胞系、粒细胞系、巨核细胞系中发育异常细胞的比例≥10%; ②环状铁粒幼红细胞占有核红细胞比例≥15%; ③原始细胞:骨髓涂片中达5%~19%; ④MDS常见染色体异常。

4、临床表现

不同程度、先后不一表现、一系或者二系或者三系血细胞减少,即血红蛋白、白细胞、血小板不同程度的减少。

5、西医治疗

A、对症治疗为主:包括输血、输注血小板、抗感染、升白针等,总的来说属于治疗标不治本的治疗,属于权宜之计,无法扭转疾病进程。持续的对症支持治疗可能导致的后果是:

输血过多过频,会产生输血相关性铁过载,需要进行祛铁治疗:去铁胺、去铁酮、地拉罗司等,有进口版与印度版的不同,根据经济状况自行决定。

连续多次血小板输注也会导致无效输注,经济压力大、血小板来源有限。

MDS的原始粒细胞不高者,单纯以刺激白细胞生长的升白针效果实际很差,几乎没有什么治疗反应,或者停药会导致迅速下降。而以原始粒细胞开始升高、或者原始粒细胞进行急性白血病前期的MDS-RAEB-1、RAEB-2阶段,连续刺激白细胞的升白针,如粒(/单核)细胞集落刺激因子(G-CSF/GM-CSF),不可避免地可能导致原始粒细胞的同步上升,反而可能导致疾病进展为急性髓系白血病,因此升白细胞的对症治疗有很大的风险,不建议使用。

刺激血小板生成的促血小板生成素(TPO)、刺激红细胞生成的促红细胞生成素(EPO),也属于停药即下降的状况。

雄激素刺激造血在临床应用中反而越来越受到重视,如果联合中药的肝脾肾同补的治疗,有可能在刺激造血方面取得超出预期的疗效。

B、去甲基化治疗:地西他滨、阿扎胞苷、亚砷酸等。

C、中低剂量化疗:含预激方案的小剂量化疗,针对骨髓原始粒细胞增高的MDS,以阻病情向急性髓系白血病进展。

D、造血干细胞移植:根据病情需要进行个体化的造血干细胞移植。

案例分析与总结思考

1、案例1

符合典型的MDS诊断,表现有全血细胞的减少,但骨髓中的原始粒细胞太低仅1.5%,虽然有进一步增加的可能性,但目前阶段骨髓功能低下需要观察、需要保护,不宜在没有确切靶点的情况下进行去甲基化治疗或者低剂量化疗,而应以监测骨髓原始粒细胞、对症支持治疗联合中医中药辨证论治治疗为主。

2、案例2

从发现全血细胞减少,到骨髓中原始粒细胞增多、到确诊MDS、到确诊转化为急性髓系白血病,是一个经典的MDS高风险向急性白血病转化的过程和案例。说明MDS如果到了骨髓中原始粒细胞增高、进行性增高阶段,转入急性髓系白血病阶段的风险就比较大了,这个阶段单纯西医的有效治疗也非常有限,主要就是对症支持、去甲基化治疗、含预激方案的化疗,总体来说,难以阻止向急性白血病转化。

3、MDS受累基因与去甲基化治疗

骨髓增生异常综合征(MDS)受累基因约60个,共分为以下几大类:

MDS受累基因
(1)RNA剪切,如SF3B1、SRSF2、U2AF1、ZRSR2;
(2)DNA甲基化,如TET2、DNMT3A、IDH1、IDH2;
(3)染色质重塑,如ASXL1、EZH2等;
(4)转录因子,如RUNX1、BCOR、CEBPA、GATA2等;
(5)DNA修复,如P53等;
(6)黏合素,如STAG2等;
(7)RAS信号途径,如CBL、NRAS、KRAS、PTPN11等。

经典的MDS患者或存在≥1个基因突变,常受累基因:SF3B1、TET2、SRSF2、ASXL1、DNMT3A和RUNX1。因此,去甲基化治疗在MDS治疗中有重要地位,也是现今MDS仍然缺乏有效治疗手段情况下的主流治疗方案,而主流治疗药物就是地西他滨。但事实上,从上面的MDS的受累基因来分析,去甲基化治疗仅针对DNA甲基化的如TET2、DNMT3A、IDH1、IDH2可能有效。而去甲基化治疗对于其它如TP53、RUNX1等可能难言疗效。这也是虽然是主流的去甲基化治疗,实际MDS的疗效还没有切实有效的保障。下面仅仅谈谈去甲基化治疗的一些认识:

有报道称,治疗有效的基因甲基化程度较治疗无效者有显著改善,但治疗前基因甲基化程度不能预测随后的疗效包括远期疗效。不过属于研究性的一家之言,我们在临床应用中并没有发现地西他滨有更理想、更令人信服的疗效,不要说MDS在地西他滨去甲基化治疗后的远期疗效,也不要谈什么阻止MDS向急性髓系白血病转化,更不要谈什么适合于治疗复发难治的急性白血病,个人认为仅可以适用于有甲基化基因异常的MDS。

甲基化调控基因突变是MDS最常见的基因突变类型,如果同时存在4个或4个以上基因突变则去甲基化治疗药物疗效差;其次,去甲基化药物不能清除MDS干细胞,因发现血液学完全缓解的MDS患者依然存在不同负荷的基因突变。因此在临床实践中, MDS的治疗缺乏有效而规范的治疗性用药,去甲基化治疗在目前的MDS治疗中被过度夸大了,普遍存在用药剂量过度化、疗程过度化、疗效夸大化、预期夸大化的现象,究其原因,还是在于MDS的治疗性药物太缺乏了,医生和病人太过于指望地西他滨的去甲基化治疗效应。

在MDS诊断中发现有上述甲基化基因异常和突变(仅指MDS受累基因的第二类),地西他滨类去甲基化治疗可以考虑,毕竟,去甲基化药物对于骨髓有一定程度或者严重的抑制作用,也并不能够解决MDS的所有问题。但在下列情况下,需要慎重分析权衡。

原始粒细胞并未超过5%;未发现去甲基化相关基因;有一定或者明显的骨髓纤维化倾向(骨髓中网状纤维增加);全血细胞明显降低者;药物耐受性差。

临床发现,既使骨髓中的原始粒细胞升高超过5%或者10%,去甲基化治疗仍然无法阻止病情进一步发展与转化,一时的原始粒细胞降低但随后终将逐步回升,特别是骨髓造血进一步低下或者衰竭状态下,更应客观、冷静分析不同个体的病情与体能、骨髓状态、外周血状态,制定个体化方案,最重要的是中医药联合的综合治疗方案。在缺乏有效的、根本性、针对性治疗措施和药物前提下,制定MDS合理的治疗目标和预期,或许才是提高疗效和改善生存的可行之路。

4、MDS是不可治愈的疾病,特别是到了原始粒细胞增高阶段。而中老年人在MDS的发病率相对较高,针对这一特点,对于原始粒细胞进展到接近急性髓系白血病状态,应该以持续、间断、低剂量、微化疗为主要方案。当然,中医中药对于改善生活质量、联合西药增效减毒、处理改善并发症有积极的现实临床意义,原因在于:在攻与守的平衡较量中,对于难以战胜的敌人,采取守的策略、打拖延战的策略、耍赖的用药策略,相当明智而实用。

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