近年来,促血小板生成药物在血小板减少相关疾病治疗中的地位日渐突显,此前国内获批的促血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)仅有艾曲泊帕、阿伐曲泊帕等“泊来品”。2021年6月17日,国家药品监督管理局(NMPA)正式批准海曲泊帕乙醇胺片(商品名:恒曲®)用于用于治疗既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性原发性免疫性血小板减少症 (ITP) 成人患者,以及对免疫抑制治疗疗效不佳的重型再生障碍性贫血(SAA)成人患者。
海曲泊帕是恒瑞医药研发的1类创新药,更是我国自主研发并拥有自主知识产权的新型第二代小分子、口服、非肽类TPO-RA。海曲泊帕:临床研究数据充实,疗效优异安全性佳众所周知,ITP与SAA是血液科的常见疾病。以ITP为例,ITP患者在门诊中十分常见,其一线治疗是激素,而海曲泊帕作为TPO-RA获批用于ITP的治疗则是基于一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究。
该研究主要针对病史大于6个月的ITP患者,经筛选后共入组424例受试患者,通过长期随访,结果显示海曲泊帕疗效优异且安全性良好:2.5mg与5mg组第8周时的治疗反应非常显著,与对照组相比显示海曲泊帕具有优异的疗效。对一线治疗效果不好的患者,使用海曲泊帕后在1-2周内可快速升高血小板至安全水平,24周内可持续产生血小板应答,疗效令人惊喜。另外,海曲泊帕总体安全性良好,不良反应轻微。该试验证明海曲泊帕对于ITP的治疗而言是一个非常好的药物。
海曲泊帕获批用于治疗SAA则是基于一项多中心、单臂、开放II期研究,该研究纳入55例对免疫抑制疗法(IST)反应不佳且不适合/不愿意移植的SAA患者,治疗18周时41.8%的患者有≥1个谱系达到血液学应答,初始血液学应答中位时间为7.9周,血液学应答持久,12个月无复发生存率(RFS)为79.5%(95%CI, 59.9–90.3)。常见的不良事件为γ-谷氨酰转移酶升高、转氨酶升高等,其他副作用轻微,安全性可控。基于此,NMPA批准了海曲泊帕对既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的ITP和SAA的治疗双适应症,希望通过上市后的真实世界研究来帮助更多的ITP和SAA患者获益。
海曲泊帕:结构升级、代谢优化,效果更佳、毒性更小
第一,在结构方面,海曲泊帕虽然是小分子的TPO-RA,但其结构有所升级,达到了增效减毒的效果。第一代TPO-RA为联苯结构,既往有文献指出联苯结构具有肝毒性可能,但海曲泊帕取代了联苯结构,增强了亲脂性、提高了药效,降低了肝脏毒性。这是海曲泊帕在结构上的创新。
第二,海曲泊帕的EC50值显著降低,药物活性更强,效价更高,因而海曲泊帕在ITP中可以使用2.5mg-5mg的日治疗起始剂量。
第三,海曲泊帕对信号靶点的激活作用更强且持久,相比艾曲泊帕,海曲泊帕对信号通路激活作用更强、起效更早、作用时间更持久。
第四,海曲泊帕通过优化代谢途径,可以降低肾毒性,因而更加安全。
近年来,随着免疫治疗、靶向治疗在肿瘤治疗中的应用,临床逐渐将化疗、放疗、免疫治疗以及靶向治疗等导致的血小板减少症总称为CRT(Cancer Related Thrombocytopenia),其发生非常广泛,作为抗肿瘤治疗并发症的CRT患者也远远多于ITP、SAA患者。CRT与ITP和SAA血小板减少机制有相似之处,均是由巨核细胞的增殖成熟、血小板生成受到抑制,同时血小板破坏增多从而导致外周血小板计数明显减少。但ITP、SAA的发生往往与患者的免疫失调相关,而CIT则是由于化疗等治疗对骨髓的抑制,导致的巨核细胞/血小板生成减少、破坏增多引起。
经过上市后本中心给5例患者(包括SAA和ITP)使用海曲泊帕的经验,其安全性和疗效令人满意。鉴于海曲泊帕刚上市不久,未来仍然需要积累更多的临床用药经验和真实世界数据,以更好地让患者获益。
恒瑞医药是一家致力于创新的民族医药公司,上市首个我国自主研发的TPO-RA类药物,在创新药开发方面具有雄厚的实力。海曲泊帕是恒瑞公司自主研发的1.1类新药,是民族药业的骄傲,其成功上市再一次证实了民族创新药的实力。医药一家、医患一家,医生与药企共同奋斗的目标是提高患者的生存质量、延长患者的生存期限。生命至上,生命高于一切,期待恒瑞药业研发出更多创新药,惠及更多患者。