第三章难治性骨髓增殖性疾病
慢性骨髓增殖性疾病，传统上定义为真性红细胞增多症（PV），原发性血小板增多症（ET），慢性特发性骨髓纤维化（CIMF）和慢性粒细胞性白血病（CML）。CML是MPD中最独特的一种疾病。因为只有它具有克隆性的标志物，费城染色体和相应的分子学产物，bcr-abl融合蛋白。这对于该疾病的诊断，足够而且必要。研究CML的前体细胞发现，它们在体外培养中分化不良。相反，其它MPD的干细胞，比正常干细胞的分化有效的多。CML的临床过程以年来计算；而其他MPD则以数十年来计算。此外，CML向急性白血病的转化率更高。
其它三种MPD（ET，PV，CIMF）没有特异的临床可应用的克隆性标志物。它们的临床表现各不相同，而它们也有极其相似的共同特点：即便疾病的初始表现，可以是红细胞、白细胞、血小板单系的增生，但疾病累及的是多能造血干细胞；克隆造血干细胞的生长抑制了正常造血干细胞的生长；染色体的异常包括：三体（8、9、9p或1q）或13q-、20q-；骨髓极度增生，巨核细胞发育不良；体外非生长因子依赖的造血克隆的形成；外周血一系或多系细胞过度生成，形态正常；易发生血栓和出血；骨髓纤维化；髓外造血；无法预计的向急性白血病转化，但发生率不高。
由于MPD在表象上，表现为形态正常的细胞，使得它们与其它克隆性和非克隆性的造血系统疾病很难区别。有很多方法能检测克隆性。例如细胞遗传学，基因突变学，基因复制，基因缺失或重组，基因产物的分析（多态性和融合蛋白），它们分别从DNA、RNA、蛋白质水平对克隆性进行检测。细胞遗传学方法是敏感的方法，但是并非所有源自肿瘤克隆的细胞都表达细胞遗传学异常。仅在不到30%的MPD患者中，存在着染色体的异常，而且这些异常对MPD而言并无特异性。
这些特征，使得非-CML的MPD诊断困难，这也是在治疗选择时，需考虑的重要因素，特别是在使用细胞毒药物时要慎重。
真性红细胞增多症
真性红细胞增多症是慢性骨髓增生性疾病中的一种。主要表现为红系增生，继发血小板增生，并从增生期进展至化生期，最后到恶性期。这些特征使得患者发生血栓出血并发症风险增大，无论治疗与否，都会有部分患者向骨髓纤维化伴髓样化生和急性白血病转化。后者是生存期缩短的主要原因，通常在发病十年后发生率上升。PV的其它特征包括水源性瘙痒症和微血管病变如红斑性肢痛症。
本病在人群中的发病率约为1/10万，较常见于男性(男女之比大约是1.4:1)。诊断时的平均年龄是60岁，范围为15到90岁，但儿童罕见；5%的病人发病时不足40岁。
一、难治原因分析
（一）病因和发病机制不清楚：
通过对X染色体连锁的6-磷酸葡萄糖脱氢酶位点杂合子的女性真红患者的研究发现，患者红细胞、粒细胞和血小板都具有G6PD的同工酶，这支持了本病克隆起源于多能干细胞水平的观点。但这种增殖的起因尚不清楚。一般认为，PV患者即具有正常的红系造血祖细胞，又含有克隆型的红系造血祖细胞，称为PV克隆。PV克隆的特点在于，它在体外培养中不依赖促红细胞生成素（EPO）的刺激就能增殖。许多PV患者内源性的EPO水平并不高，甚至降低，也证实了这一点。但进一步的研究发现，PV克隆并非完全不依赖EPO，可能是对EPO的敏感性增强，仅需微量EPO就能增殖。分析EPO受体显示，它由两种蛋白组成，EPOR-T和EPOR-F，其中EPOR-T对EPOR-F起负调节作用，EPOR-T的过度表达，会导致转基因小鼠发生贫血。在PV患者中，EPOR-T表达明显下降，抑制作用减弱，红系祖细胞对EPO敏感性增强。
此外，循环中中性粒细胞中PRV-1(polyxythemia rubravera-1)mRNA的过度表达，是一些PV患者特殊的基因学标志物。PRV-1是CD177受体的等位基因，是尿激酶型纤溶酶原激活物受体家族的成员。PRV-1基因并非异常的，但是它在大多数（并非所有）的PV和IMF患者的中性粒细胞，有过度的mRNA表达，而在CML或继发红细胞增多症中，无此表现。另外，巨核细胞c-Mpl表达的降低，以及bcl-xL的过度表达,和潜在的Jak-Stat通路异常活化，也是可能的发病原因。
（二）无法预测疾病的进展：
年轻 PV患者中约1/3的患者有向衰竭期进展的趋势。就如同CML患者会进展到原始细胞期一样，PV患者会进展到贫血和进行性脾肿大。外周血出现有核红细胞和泪滴样红细胞，这是衰竭期PV的特征性表现。骨髓活检是非特异性的，伴纤维化增多。骨髓的纤维化，来自于非肿瘤克隆性的成纤维细胞。多种细胞因子，刺激成纤维细胞，引起骨髓中胶原沉积，进展至衰竭期PV。
大多数教科书，都把PV描述为一种线形发展史的疾病。从无症状到红细胞增多期，到静止期或耗竭期，骨髓髓样化生和纤维化期，最后急性白血病。不过这种进展方式，只是出现在一些PV患者中，从来不能有效地预测。
1993年GISP再次评价真红的自然史，并且由此展开了一项对11家意大利血液研究所，1213例真红患者随访20年的回顾群组研究。主要结果的评价包括所有病症，静脉和动脉血栓形成，血液学和非血液学肿瘤疾病。在485例(40%)患者中发生了634次致死性或非致死性的动脉或静脉栓塞事件。在对230例(19%)患者的随访中有36%的患者发生栓塞，64%的患者栓塞发生在诊断时或诊断前。血栓事件更常发生于诊断前二年内，这提示隐性的骨髓增殖异常与血管事件的发生存在因果关系。随访中血栓年发生率为3.4%。有证据表明高龄患者以及/或先前有血栓史者是血栓发生的高危人群，每年总死亡率为2.9%。血栓事件及血液系统或非血液系统恶性肿瘤的发生同样影响死亡率，在诊断后使用骨髓抑制药物治疗的真红患者，6年内发生恶性肿瘤的危险增加。
（三）血栓出血的易发：
出血和血栓是PV中常见的并发症。在PV中，血栓栓塞比出血更易发生，因血栓形成而发生的死亡，占死亡总数的39.6%。目前，很难通过任何实验室检测手段，来预测MPD患者是否将发生血栓或出血。MPD患者的血小板来源于异常的克隆，血小板质和量的异常，与出血和血栓形成有关。异常的血小板功能，源于体内血小板活化增强，膜糖蛋白和/或内在颗粒的丢失，抗血小板药物的使用，以及明显升高或降低的血小板与异常的白细胞和内皮细胞之间相互干扰。PV患者，血小板的异常可能还混合了与内皮细胞和循环中的白细胞之间的相互作用。这是由表达在血小板、白细胞、内皮细胞表面的膜受体，与血浆内的整合素相互作用来介导的。
年龄是血栓出血并发症发生的主要危险因素。在PV患者中，年龄大于60岁者，血栓的发生率是年轻患者的2倍。出血并发症的发生，也是与年龄相关的。患者先前有高凝事件的病史，则更易发生血栓并发症。Cortelazzo等观察到，先前有高凝病史的患者，血栓再发的机会是无高凝病史患者的5倍，发生率分别为31.4%和6.6%。吸烟、肥胖、含雌激素的避孕药、口服雌激素替代治疗都会增加血栓的危险，但是没有有力的证据表明，增加其显著性。红细胞比容升高的患者，血栓并发症的发生率上升。例如，当患者红细胞比容超过60%时，如果不进行放血治疗，那么中位生存期仅为18个月。Pearson等指出，当红细胞比容上升超过45%时，血粘度和中枢神经系统血栓事件将显著增高。
其它高凝的危险因素包括白细胞增多；血浆中整合素蛋白、细胞因子、组织因子水平升高；活化的单核细胞、巨噬细胞和血小板形成的微粒增多。虽然白细胞增多理论上是重要的，但在CML中，除了有大量原始细胞的患者外，其他患者静脉血栓形成事件发生率并不高。红斑性肢痛和多发性中枢神经系统动脉血栓并发症的发生与血小板数量和血小板聚集增加相关。血小板计数超过1000×109/L～1500×109/L是发生血栓事件的域值。然而，即便同时使用了阿司匹林，有时血小板在450×109/L～500×109/L时，也可发生血栓事件。
（四）治疗中的争论
骨髓干细胞克隆性增殖引起红细胞逐渐扩增，导致血粘度过高、循环障碍以及真红常见的各种临床表现。Chievitz等认为，无论静脉放血治疗还是骨髓抑制药物，以及目前应用的其它药物，对于改善患者的长期生存都是有效的。不接受任何治疗的患者预后很差。50%有症状而未接受治疗的患者，在诊断后3年内发生死亡。
PV的死亡率和患病率，常与容易并发血栓或出血，以及向骨髓纤维化或急性白血病进展有关。血栓合并症在接受杀细胞治疗的患者中远比未接受治疗的患者低，但是降低患者血管栓塞危险性的治疗仍存在争议，因为化疗的致突变性以及其它治疗的危险效益比实在是不能确定。血栓出血症状以及向白血病转化，很可能是疾病本身的内在因素和治疗药物的外在因素联合作用的结果。治疗的目标是要减少血栓出血症状的发生，同时又要不增加不良的血液学转化。最好的策略是将患者按发生血栓的不同危险程度分层，以限制不恰当的细胞毒药物的使用。
在PV患者中，对50岁以下患者的治疗方案与60岁以上患者的方案有很大的不同。对年轻PV患者关心的是疾病会向耗竭期和急性白血病进展；对老年患者关心的是血栓形成的问题。不过血栓形成也可发生在年轻患者，而老年人也会向急性白血病进展。目前一般将高龄和曾经有血管事件发生作为使用细胞毒药物的指征。传统使用的放射性磷和烷化剂，因观测到致白血病和致突变性，限制了应用。另外3个在减少血小板控制血栓方面有效的药物为：氯咪喹酮、羟基脲和干扰素。三者联合使用，有潜在的治疗作用。
二、临床表现及辅助检查
（一）临床表现
起病大多缓慢。有些病人可无症状,而是在血常规检查中最先被发现的。病人主诉的症状通常都是由于红细胞增多导致血容量增加，血液粘稠度增加，血流缓慢，微循环障碍，全身血管扩张充血而引起的。
中枢神经系统 常见的有头痛眩晕、耳鸣乏力、视觉障碍、肢体麻木等。
循环系统 血压增高和血管栓塞等症状，可以是动脉或静脉血栓栓塞。在PV患者中，大约50%～80%的血栓，表现为动脉微血管事件，例如视野缺失、雷诺现象和红斑性肢痛。大动脉栓塞主要发生在脑血管和冠状动脉。但外周动脉阻塞，肠系膜血栓形成，门和脾静脉血栓形成和肾栓塞也会发生。中风在大约30%～40%的放血治疗的PV患者中会发生，平均每年发生率为4%～5%。近来的文献提示心血管事件的发生率在上升，通过经食管超声心动图和二维超声心动图可以发现。
胃肠道 可因肝脾肿大引起上腹部饱胀感，30％病人有肝脏肿大；75％以上有脾肿大，发生梗塞后,可听见摩擦音。有的可合并消化道溃疡病，Budd-Chiari综合征(闭塞性肝静脉内膜炎)。
出血 常有出血倾向，如鼻衄和皮肤瘀斑。一般出血量不多。
高代谢 多汗和体重下降为常见现象。高尿酸血症并发症(包括痛风和肾结石)往往在较晚期出现。有些患者常自诉瘙痒，热水浴后尤甚。
体征表现为面部、手、足、结膜充血或轻度紫绀，呈醉酒状；眼底检查可见视网膜静脉扩张、充血、粗细不等，颜色深紫等。
（二）辅助检查
1．血象：红细胞数大多在（7.0～10.0）×1012/L；血红蛋白为160～240g/L，红细胞比容增高，在60％～80％；白细胞计数大多高于正常，（10.0～30.0）×109/L，分类中中性粒细胞系统可增多，偶见中性中、晚幼粒细胞，嗜酸性、嗜碱性粒细胞稍增多；血小板计数常增多，在（300～1000）×109/L。在衰竭期可能最终出现贫血和血小板减少。 2．骨髓象：骨髓增生明显活跃，粒、红及巨核细胞系均增生，以红系和巨核细胞系增生显著。粒系以中性中、晚幼粒细胞多见，中性粒细胞碱性磷酸酶积分增高>100（无发热及感染）。巨核细胞增多可形成团块。90%以上的病人骨髓中无铁,即使未放过血的也是如此。晚期，骨髓“干抽”。骨髓活检，三系增生，脂肪组织为造血细胞所替代，骨髓网硬蛋白增加。
3．其他：全血容量增加。血液粘度增高。动脉血氧饱和度正常（≥92％）。≥30%患者出现高尿酸血症和高尿酸尿。血清维生素B12增高（>666pmol/L）。血小板的功能发生异常，出血时间正常， 血块收缩时间延长。
4．细胞遗传学： Mount Sinai骨髓增殖研究组，对1986-1998年间的156例PV患者进行研究，发现细胞遗传学异常在PV患者中为24%。最常见遗传学异常是del(20q)、+9、+8、del(13)(q14)和+1q 。在PV患者中，遗传学异常的预后价值还不清楚。近来发现，部分PV患者9p杂合子丢失，导致有丝分裂的重组，用传统的细胞遗传学方法无法检出。运用FISH技术，可发现9p的多拷贝。对9例患者的分析发现，9p异常更多见于年轻患者（49岁至60岁），无血栓形成并发症，骨髓纤维化发生率更高，总体生存期无差异。由于样本数量太少，无足够的随访期，这些结论还有待进一步确认。
5．分子生物学：在PV患者的白细胞中PRV-1基因表达增加，这一基因定位于19q染色体，主要是结构异常，而非基因重组。
6.体外培养：真性红细胞增多症患者的骨髓在培养体系中不需要加入红细胞生成素，有自发性形成红细胞系集落CFU－E的能力。
三、诊断
凡血细胞比容大于54%的任何男性和大于49%的女性都必须考虑到真红的可能。典型病例具皮肤、粘膜红紫色，粒、红、血小板三系细胞均增多，脾大而又没有继发性红细胞增多症证据时，该病的诊断始能确立。
（一）诊断标准
表1 PV的诊断标准（WHO 2001）
A1：红细胞比容>平均正常值的25%，或者男性Hb>185g/L、女性Hb>165g/L |
| A2：无继发性红细胞增多的原因 |
| A3：脾大 |
| A4：骨髓细胞出现异常克隆，但不是Ph阳性或者BCR/ABL融合基因阳性的细胞 |
| A5：体外内生性红系集落形成 |
| B1：PLT>400×109/L |
| B2：WBC>12×109/L |
| B3：骨髓活检示全髓细胞增生，红系、巨核系增生显著 |
| B4：血清中EPO水平下降 |
具备下列条件，即可诊断PV：A1+A2+A项其它任何一条，或者A1+A2+B项任何两条 |
（二）鉴别诊断 红细胞增多确定后，要鉴别是真性，还是应激性或继发性红细胞增多。红细胞比容是每单位容量全血中循环的红细胞数的百分比，可因血浆容量的减少而增大。因此红细胞增多症确切诊断应是以红细胞容量为基础。当用放射性铬(51铬)标记的红细胞进行测定时，男性的红细胞容量大于36ml/kg(正常为28.3±2.8ml/kg)，女性的大于32ml/kg(正常为25.4±2.6ml/kg)为不正常。如红细胞容量正常，应考虑为应激性红细胞增多或相对红细胞增多。如红细胞容量增加，应与高原性红细胞增多症、严重心肺疾病、异常血红蛋白病；某些肿瘤（肾上腺样瘤、肝癌、肾癌等）、囊肿和血管异常引起的继发性红细胞增多症鉴别。
1．应激性红细胞增多症（Gaisbock综合征）：在应激情况下，红细胞比容的增大是由于血浆容积减少而造成的，其实际的红细胞容量是正常的。
2．动脉血氧过低 有慢性肺部疾患或自右心至左心分流而致血氧过低的患者，可出现红细胞增多症。长期处于高海拔地区，或患有中枢性换气不足综合征时，红细胞数量也可增加。检测动脉血氧饱和度可以发现，上述疾病患者动脉血氧过低，而真红患者的动脉血氧饱和度正常。
3．高氧亲和力血红蛋白病 如果有红细胞增多症的家族史者要考虑此病，通过测定血红蛋白达到50%饱和度的氧分压，以及如可能，测定完整的氧合血红蛋白解离曲线，可确定诊断。但标准的Hb电泳通常不能显示异常Hb带，因而不能赖以排除引起红细胞增多症的本病。
4．与肿瘤有关的红细胞增多症 肾脏肿瘤和囊肿，由于促使红细胞生成素分泌增多，可引起红细胞增多症。将其切除可奏效。肝肿瘤、小脑血管母细胞瘤和子宫平滑肌瘤也可产生使红细胞生成的物质，引起红细胞增多症。
真性红细胞增多症的病人血清中红细胞生成素的水平是低或测不出。而低氧所致红细胞增多症血清中红细胞生成素的水平增高；在肿瘤伴随的红细胞增多时则正常或增高。
四、治疗
（一）治疗原则
易合并血栓以及有向骨髓纤维化和急性白血病转化的可能，是真红临床过程中的特征。早期的研究表明，未经治疗的患者血栓发生率高，中位生存期为18个月。临床研究的方向，一方面是要降低血栓的发生，另一方面要降低向其它血液病转化的危险。目前认为，低危PV患者中，静脉放血和阿司匹林足以控制疾病。有高危血栓出血风险，以及经放血和低剂量阿司匹林治疗不能有效控制的中危患者，都需要接受细胞抑制药物的治疗。在年轻患者中，最安全和最有效的联合治疗是氯咪喹酮加α干扰素。老年患者应用氯咪喹酮加羟基脲可能更有效。羟基脲不主张用于年轻人，因为长期应用有致突变和可能致白血病的危险。α干扰素特别适用于那些有脾脏肿大，髓样化生的患者。氯咪喹酮作用于巨核细胞成熟，阻止血小板生成，特别适用于控制血小板数量。
（二）治疗方案
1．一般治疗
静脉放血是所有治疗措施中的一个组成部分，它是育龄妇女和＜40岁病人选用的疗法。因为它不会诱发畸变而且可以消除血容量过多的症状。开始时每隔2～3d，放血300~500ml/次，直到红细胞比容降至45％后，根据情况每年放血3～4次，维持红细胞压积在45％以下。老年以及患有心、脑血管疾病的患者行此术时要更为小心(即每次200~300ml,每周2次)。历史非随机研究表明，积极的放血治疗，使红细胞压积小于45%，能改善患者的生存。就生存而言，前瞻随机研究发现，没有什么治疗更优于单用放血治疗。但是放血会进一步增加血小板数量。对于高危的放血患者加用减少细胞的治疗可减少血栓发生。
2．药物治疗
苯丁酸氮芥和32P:烷化剂被认为有致白血病的作用，应避免使用。32P治疗成功率为80%~90%。静脉注射；或2～4mCi，口服，1次/周，用两次。间隔4月后可重复，剂量酌情减少。缓解可持续6个月至数年。此疗法易耐受，而且控制病情后较少需随访。然而32P也可能增加急性白血病的转化率，因此要慎重选择病人(例如最好用于年过70的病人)。真红研究组（PVSG）的一项研究中，431例患者随机分配在单用静脉放血组，静脉放血加32P组，静脉放血加苯丁酸氮芥组。结果，苯丁酸氮芥比32P更易导致向白血病转化，但患者长期使用其中任何一个，均有向急性白血病转化的趋势。两者分别17%和10.9%向白血病进展，与静脉放血比较，有统计学差异（P≤0.0001）。
羟基脲：羟基脲是一种抗DNA合成代谢的药物。一般0.5～1.5g/d口服，红细胞压积降至50％时减量维持或停药。它是否会增加向白血病进展的危险，仍不清楚。一项回顾性研究表明，羟基脲单药治疗与静脉放血单纯治疗，随访795周，向急性白血病转化率分别为5.9%和1.5%，两者并无明显统计学差异。PVSG对51例使用羟基脲患者，中位随访8.6年，白血病发生率为9.8%。与同期历史对照相比，单用放血组为3.7%。骨髓纤维化的发生率两者分别为7.8%和12.7%，总死亡率分别为39.2%和55.2%。在Najean的临床试验中，使用羟基脲的PV患者，急性白血病的发生率，10年为5%，13年为10%。Gruppo Iraliano Studio Policitemia（GISP）也分析了1000例PV患者，与单用放血治疗相比，羟基脲并没有增加白血病化的危险。相反，当羟基脲与烷化剂合用时，例如白消胺，将明显增加白血病的发生率，（0.8%比5.3%，P<0.01）。分析认为有2点关系到白血病转化危险性：（1）患者治疗的总时间和总剂量。（2）患者开始治疗的时间距发生MPD的时间有多长。患者患病5年与患病5个月的，有明显不同。
氯咪喹酮：氯咪喹酮是核苷磷酸二酯酶抑制剂，能减少增高的血小板数量，减少患者发生血栓的危险。目前，已被FDA推荐为ET和PV伴血小板增多患者的口服治疗药物。氯咪喹酮选择性抑制巨核细胞系，通过干扰巨核细胞的成熟过程，减少血小板的产生，对红系和髓系造血祖细胞无影响。氯咪喹酮主要由肝脏代谢，代谢产物由尿液中排出。不良反应与药物本身血管舒张和正性肌力作用有关。包括头痛、低血压和腹泻。也可引起液体潴留、心动过速、腹痛、恶心、心律失常。开始剂量为0.5mg qid到1mg bid,最大剂量2.5mg qid。维持2～2.5mg/day的剂量时起效。服药7～10天后，血小板计数下降，但是停药4～8天，又恢复至治疗前水平。在一项大型、开放、多中心的国际临床试验中，评价了氯咪喹酮的长期安全性和潜在的致白血病作用。长期服药的安全剂量为0.5mg,qid。60%的患者服药4周后，血小板降至600×109/L或比基础水平下降了50%以上。15%的患者比基础血小板计数，下降了25%～50%。 在462例PV患者中，向白血病转化的有2.8%。这些患者的中位年龄为63岁，致白血病时的累积氯咪喹酮剂量为210mg。而未发生转化的446例患者中，中位年龄66岁，累计用药剂量达465mg。这提示，向白血病转化与氯咪喹酮的使用不相关。
IFN-α：可用于不能耐受羟基脲或药物不能控制外周血象的患者。干扰素对造血有全面的抑制作用，抑制造血祖细胞的增殖，拮抗血小板源的生长因子，转化生长因子等，抑制骨髓纤维化的发展。标准的开始剂量为3MU皮下，每天1次，红细胞压积降至45％以下后，改为2～3次/周维持治疗，疗程>6月。Silver等，首次报道了IFN-α用于PV患者的有效性和安全性。发现缓解率达90%。Lengfelder等回顾性分析16例患者，结果50%缓解。值得注意的是，无1例发生白血病。
阿司匹林：真红患者体内血栓素生物合成持续增高，这一病理生理学的发现，支持阿斯匹林的应用。这一发现产生了以下假设，a) 血栓素依赖的血小板激活，可能是真红中血栓形成危险增高的主要决定因素。b ) 低剂量的阿斯匹林在这些患者中可能具有合理的、安全的抗血栓作用 。真红的低剂量阿斯匹林治疗方案欧洲协作组(ECLAP)的研究表明，低剂量阿斯匹林降低了心血管疾病的死亡率，非致死性心梗和非致死性中风的发生（相对危险度0.41[95%CI0.15-1.15]，P=0.0912），并降低了肺栓塞和主要静脉血栓形成的发生（相对危险度0.40[95%CI0.18-0.91]，P=0.0277）。总死亡率和心血管疾病死亡率也分别下降了46%和59%。主要出血事件轻度的不明显的上升（相对危险度1.62，（95%CI0.27-9.71）。在GISP的一项临床试验中326例真红患者入组，结果发现112例没有使用阿斯匹林治疗的指征或使用阿斯匹林有禁忌。患者随机给予口服阿斯匹林或安慰剂治疗，随访期16±4月。研究结束时，71例患者（阿斯匹林组37例，安慰剂组34例）仍在接受治疗。两组间出血、对药物的耐受性，及血栓事件的发生无差异。在不考虑血小板计数时，检测全血凝固时的血清TXA2产生量，能说明患者在给予阿斯匹林治疗后，血小板PGG/Ⅱ合成酶活性被完全抑制。
3．其他治疗
对于红斑性肢痛病(触痛,脚趾发炎)，阿司匹林可减轻症状。继发性痛风性关节炎，口服别嘌呤醇、消炎痛治疗。瘙痒可口服赛庚啶4mg，3次/d；或息斯敏10mg，2次/d；或西米替丁300mg，3次/d。对伴有肢端或脑缺血表现者，可短期应用抗血小板聚集药物：阿斯匹林或潘生丁。
4.造血干细胞移植
异基因造血干细胞移植有望治愈本病，但移植时机目前尚不确定。多数报道选择处于进展期的PV作为移植对象，包括脾肿大伴骨髓纤维化、全血减少或向MDS/AML转化。Deeg等报道，患者的细胞遗传学异常、骨髓纤维化程度是移植后死亡的高危因素。异基因移植用于早期PV患者的治疗还有争议。
5．中医中药
本症在中医学中多属肝热血滞的实证、营气过实和血分郁热，其标为肝阳、肝火、气滞、血痰。治疗时应根据标本缓急清营凉血、消滞，活血化瘀、清热解毒，佐以泻肝火，平肝阳等法。
特发性血小板增多症
特发性血小板增多症(essential thrombocythemia, ET)是一种原因未明以巨核细胞异常增殖伴血小板持续增多为主的骨髓增生性疾病，同时伴有其他造血细胞轻度增生，常有反复自发性皮肤粘膜出血、血栓形成和脾脏肿大，又称为特发性出血性血小板增多症。
一、难治原因分析
（一）发病原因不清楚：
与其他骨髓增生性疾病一样，本病的发生可能是多种因素（放射、化学、病毒和遗传因素）相互作用的结果。
本病是一种多能造血干细胞的克隆性疾病，以G6PD同工酶作为克隆标志检测发现，在ET患者，红细胞、中性粒细胞及血小板中仅有一种G6PD同工酶，而非造血细胞如纤维母细胞G6PD呈杂合性。同时，该病属克隆异质性疾病，小部分患者同时存在多克隆的造血生成作用，而另一些则仅限于巨核系的克隆增殖。
研究表明促血小板生成素（TPO）水平的升高及其受体c-Mpl表达的减少与ET的发病可能相关。已证实，家族性血小板增多症与TPO水平异常升高有关，患者TPO的5’末端非翻译区的基因存在突变，但在散发病例中无此突变。TPO和IL-3 等一些细胞因子，对于克隆性增殖的巨核细胞并非是必需的，但ET中的巨核细胞对这些因子的促血小板生成作用高度敏感。
由于血小板显著增多，活化的血小板TXA2形成增多，易引起血小板聚集和释放反应，导致微血管内血栓形成。在血小板聚集仪上常可见血小板出现自发性聚集，其发生率高达70%左右。部分ET患者血浆可溶性P－选择素水平升高，提示血栓形成可能与内皮损伤有关。此外，在血栓发生的ET患者中43.5%存在生理抗凝物质的减少，如S蛋白、C蛋白、AT－Ⅲ。
出血机制是由于本病的巨核细胞来自异常干细胞，生成的血小板大多具有内在功能缺陷，血小板形成的前列腺素减少，膜糖蛋白α颗粒中的vWF、纤维蛋白原、PDGF、PF4及β-TG的含量均降低。血小板的其他异常尚有脂氧酶、前列腺素D2受体减少。部分患者还存在凝血机制的异常，毛细血管脆性增加。
二、临床表现和辅助检查
（一）临床表现
本病起病缓慢。临床最常见的症状为自发性出血，其中以胃肠道出血最多，约有20%的病人伴有消化性溃疡；其次为鼻出血、齿龈出血、皮肤淤斑或血尿。
血栓形成也是本病的症状之一，发病部位不一，以微血管的栓塞较多见，可有肢端病变而发生缺血、紫绀和坏疽，以及一过性脑出血，偶可出现一时性黑蒙。也有脾梗死、肠系膜血管栓塞，有时可见肺栓塞。因脾栓塞发展为脾萎缩者也不少见。
神经症状也较常见，表现为头痛、感觉异常、视力障碍或癫痫样发作。
脾肿大者约占80%，肿大的程度不一，肝肿大者较少见。
本病最多见于50岁以上的老年，中位年龄50～70岁，男女发病机会均等。有人报告，如ET发生于青年，则并发症的发生率相当低，且预后良好。但最近FE Millard等报道13例青年ET，中位年龄为26岁（21～35），男：女为1.3:1。这些患者都有症状，且伴有典型的血栓性和血管闭塞性并发症，偶可危及生命。
（二）辅助检查
1．血象白细胞计数常增高，中性分叶核为主，偶可见幼稚粒细胞。嗜酸性粒细胞及单核细胞有时增多，中性粒细胞碱性磷酸酶积分增加。红细胞可增多、正常或减少，反复出血时可发生低色素性贫血，周围血中可见到Howell-Jolly小体、嗜碱性点彩，嗜多色性红细胞及红细胞大小不一。血小板计数常在1000～3000×109/L之间，最高可达10000×109/L以上。血小板常聚集成堆，大小不一，可见巨大血小板，小型血小板，畸形及颗粒增多的血小板，偶见巨核细胞碎片和裸核。
2．血小板功能血小板寿命正常，但血小板粘附力减低。血小板对肾上腺素的聚集反应明显减低，其原因是血小板α肾上腺素能受体减少。血小板对ADP、胶原、凝血酶及血小板活化因子的聚集反应也下降。约有62%的ET患者有上述聚集反应异常，但有15%左右的患者血小板对各种聚集剂反应增高（肾上腺素例外）。临床上有出血的病人还可伴有血小板促凝活性（PF3）减低，但若并发血栓形成，则PF3的活性增高。
3．出凝血检查出血时间有时延长，凝血时间正常，血块退缩时间缩短，有时不良，凝血酶原时间延长，凝血活酶生成障碍。
4．其他血清钙、磷、钾、酸性磷酸酶均增高。血尿酸、乳酸脱氢酶及溶菌酶可升高。
5．骨髓检查骨髓象增生活跃及明显活跃，巨核细胞系增生尤为显著，可达有核细胞之0.05%～5%（正常为0.0058%）。原始及幼稚巨核细胞均可增加，以幼巨核细胞增多为明显，有大量血小板聚集成堆，嗜酸及嗜碱性粒细胞可增多，但无白血病性细胞浸润。祖细胞培养，巨核细胞集落形成单位(CFU-MK)明显增多。
6．染色体检查多为正常核型，少数出现ph染色体、超二倍体、亚二倍体，有时可出现5q-综合征，21q-，XXX等核型改变。
三、诊断
当有原因不明的血小板持续增多>1000×109/L、骨髓巨核细胞增多、脾肿大、并有出血和血栓形成倾向，应考虑本病的诊断。
（一）诊断标准 1982年国际真性红细胞增多症研究组提出ET的诊断标准为：①血小板数在1000×109/L 以上。②无恶性肿瘤、感染、慢性炎症和脾切除等③红细胞总容积正常（血红蛋白低于130g/L，可免此项）。④骨髓铁染色正常，如可染铁减低或缺乏者，口服铁剂1个月后血红蛋白升高在10g/L以内。⑤骨髓活检无胶原纤维增生。⑥ph染色体阴性。上述诊断标准中含有鉴别其他骨髓增生性疾病的条件，如：①和②项可以排除暂时性和反应性血小板增多症；⑤项可以排除髓样化生，⑥项则可与慢性粒细胞白血病鉴别。
在国内，一般以Ozer倡议的诊断标准应用于临床：：①有出血及血栓形成史。②脾脏肿大。③周围血小板计数持续超过800×109/L，血红蛋白低于180g/L，白细胞计数<50×109/L。④骨髓粒细胞、红细胞、巨核细胞三系增生活跃，而以巨核细胞系最为突出，有巨型血小板形成。⑤骨髓内无白血病细胞浸润。⑥排除继发性（反应性）血小板增多症等。
WHO 2001 ET的诊断标准如表2
表2 WHO 2001 ET的诊断标准
（二）鉴别诊断特发性血小板增多症应与其他疾病所引起的继发性(反应性)血小板增多症相鉴别。继发性血小板增多症病因甚多（见下文），一般均有基础疾病的临床症状和体征，而特发性血小板增多则找不到基础疾病。此外，尚有相对性血小板增多症，多发病于呕吐、腹泻、出汗过多、烧伤等严重失水以及休克等病人（见表3）。
表3 特发性、继发性和相对性血小板增多症的鉴别
| | | |
| 病因 | 无 | 有病因 | 严重失水、休克、运动 |
| 出血和栓塞 | 常见 | 不常见 | 无 |
| 脾肿大 | 80%肿大 | 视原发病而定 | 无 |
| 血小板计数 | 常>800×109/L | 常≤800×109/L | 常<400×109/L |
| 血小板形态和功能 | 常异常 | 正常 | 正常 |
| 出血时间 | 常延长 | 正常 | 正常 |
| 白细胞计数 | 增多 | 增多 | 相对增多 |
| 巨核细胞数 | 增多 | 增多 | 正常 |
| 巨核细胞体积 | 增加 | 减少 | 正常 |
| | | |
表3 所列特发性和继发性血小板增多症的鉴别要点外，尚可应用下列方法鉴别特发性和继发性血小板增多症。
1.血浆纤维蛋白原测定在继发性血小板增多症，血浆纤维蛋白原往往大于5.0g/L，而在特发性则小于5.0g/L。
2.骨髓涂片和铁含量检查多数特发性患者，骨髓细胞数明显增高，铁含量减少或正常；继发性患者，骨髓细胞数增生正常者较多，铁含量正常或增加。
3.巨核细胞倍体在特发性和继发性者，多数巨核细胞为32N，但前者有较多的8N和64N，而后者8N和64N较为少见。个别ET患者，可有128N。
四、病程与预后特发性血小板增多症的预后与临床症状及其并发症有关。多数患者进展较慢，多年保持良性过程。若临床上没有出血和血栓并发症，则患病后的生存期与正常人并无明显差异；少数症状严重者可死于出血和血栓栓塞。另有少数病人在患病过程中转变为其他类型的骨髓增生性疾病，1%～20%的患者可向急性白血病转化，但没有证据表明目前的治疗有延缓或加速转化的作用。
在高危患者中使用羟基脲能减少血栓形成并发症。近来的研究提示，在这一人群中将血小板数量控制在400x109/L 是有价值的。在低危患者中，血栓形成的发生率不高，没有足够证据表明应该使用减少细胞的药物。虽然阿司匹林能有效控制血管收缩症状，但是并未显示能影响ET患者的反复血栓形成或头三个月的流产情况。
五、治疗
（一）治疗原则
目前尚未确定最理想的方法。大部分ET患者病程发展缓慢，可以无症状或伴轻微的血流动力学异常如头痛、红斑、不典型胸痛、轻微头晕等。仅20%～40%的患者会发生血栓栓塞，约10%～20%的患者会有严重栓塞症状（中风、心肌梗死、深静脉栓塞、肺栓塞）。小于10%的患者可发生出血。血栓出血并发症中，2个最显著的危险因素是年龄大于60岁，以及不管任何年龄曾有血栓形成病史或存在血栓形成倾向。由于出血与栓塞发生率不高，加上各种治疗药物常可导致向白血病转化或其它继发肿瘤的发生，所以症状和危险性是决定治疗选择的主要方面。高危患者推荐使用减少细胞的药物，低危患者，可不治疗或低剂量阿司匹林治疗或用其它的抗血栓形成药物。更新的非致白血病性的特异减少巨核细胞的药物，例如干扰素和氯咪喹酮（氯咪喹酮），有待目前治疗中重新评价。（二）治疗药物目前治疗的药物包括抗血小板聚集药物和血小板抑制剂。
1. 抗血小板聚集药小剂量阿斯匹林对低危患者（年龄小于60岁，无血栓史）有效。另一项回顾性研究发现小剂量阿斯匹林（每天100mg）联合血小板抑制剂或单用可减少血栓栓塞的发生，且并不增加高危患者（年龄大于60岁，有血栓史）的出血。
2. 血小板抑制剂多数人认为减少血小板数可以减轻出血和血栓栓塞症状，特别是血小板数超过1000×109/L者。血小板抑制药物包括羟基脲、氯咪喹酮（anagrelide）、α干扰素、放射性32P 、烷化剂等。
(1) 羟基脲：抗代谢药，自1980年起用于ET的治疗，已经证明能有效控制血小板数量。每天两次，每次口服500mg，3～5天起效。每周要检查血细胞数。常见副作用为贫血、粒细胞缺乏，口腔溃疡等。羟基脲是否有致白血病转化和致癌的作用，仍然存在争议。Sterkers等的研究中，随访12年，6例ET患者进展至急性白血病，11例ET进展至骨髓增生异常综合症。这17例患者中，有7例是接受羟基脲单药治疗的，有7例是先前曾接受羟基脲治疗。3例进展至白血病的患者中，2例为32P治疗，1例为白消胺。7例患者存在17p异常，均接受过羟基脲治疗。作者认为，17p异常、以及向白血病和骨髓增生异常转化，是与羟基脲治疗相关的。在Najean等的研究中，326例ET患者接受一种或多种治疗药物，包括羟基脲（201例），哌泊嗅烷（43例），白消胺（41例），32P（40例）。结果向白血病转化的发生率，在32P单药组、白消胺单药组、羟基脲单药组和哌泊嗅烷单药组，分别为7%、3%、3.5%和0%。当联合其他药物治疗时，各组白血病转化率分别上升为9%、17%、14%和16%。提示联合细胞毒药物，增加了向急性白血病进展的危险。羟基脲由于它的不确定性，应避免用于年轻患者。
(2)氯咪喹酮（anagrelide）属咪唑-喹唑啉系列化合物，主要通过抑制cAMP，干扰巨核细胞的分化，从而达到降低血小板的作用。氯咪喹酮因其口服剂型的方便，在有效控制血小板数量方面具有优势。开始0.5mg，每6小时口服1次，日总剂量2mg。若治疗7天后血小板未下降，血小板数变化小于15%，同时该药已被耐受，每次剂量可增加至1mg，每6小时1次，日总剂量增至4mg。若7~14天后，氯咪喹酮可逐渐增加，直至血小板计数在一比较安全的范围（小于600×109/L），每日最大剂量不超过8mg/d。当患者初次治疗或氯咪喹酮剂量正在调整时，血小板计数应每周至少检测2次。近来对使用氯咪喹酮治疗的年轻患者的长期研究表明，栓塞和出血常发生于血小板计数高于400×109/L时。另有证据显示，将血小板减少到正常水平，能有效的控制血栓出血并发症的发生。副反应可能有头痛、恶心、腹泻、血压下降、直立性低血压等。长期副反应的危险性尚不清楚，尚无迹象表明它有致白血病或致癌的可能。在2251例ET患者中，白血病的发生率为2.1%。中位年龄70岁，平均药物累计剂量342mg。而未转化者，中位年龄63岁，累计剂量746mg。也提示白血病转化与药物不相关。
(3)α干扰素近年来，α干扰素(γIFN-α2a、γIFN-α2b和γIFN-α2c)被应用于特发性血小板增多症的治疗，剂量一般为每周3次，每次3～5Mu皮下注射，约3周左右起效。治疗结果表明，IFN对特发性外周血小板的控制有明显效果，并改善血小板功能，可预防ET的发作和特发性相关的并发症。其作用主要是通过抗骨髓巨核细胞增殖活性，对血小板寿命的缩短影响甚小。副作用为流感样症状、疲乏、脱发、消瘦等。但有资料表明，约30%的患者对干扰素的长期治疗不能耐受。
(4)放射性32P 初次剂量3～4mCi，口服或静注，用药后4～8周血小板开始下降，如果三个月后病情未见好转，可重复一次。副反应为全血减少和致突变危险。
(5)烷化剂主要作用机制是抑制骨髓。对于不能耐受羟基脲的可使用溴丙派嗪（pipobroman），1mg/kg/day口服，主要副反应为全血减少。此外，其它烷化剂如白消安（马利兰）、美法仑(malphalan，马法兰) 也有使用，但均有致白血病的危险，因而不推荐使用。
3. 血小板分离术上述治疗显效期相当长，需1～数周，如急症需快速减少血小板数量时，可采用血小板分离术。血小板数量减少后，再用药物维持，使血小板保持在较低水平。
4. 脾切除术为绝对禁忌，因脾切除术能促进血小板增多、出血和血栓形成。
5．造血干细胞移植异基因移植治疗ET的报道并不多，主要选择处于进展期的ET作为移植对象，初步结果显示，异基因造血干细胞移植是可行的，并且是有望治愈本病的方法。
Cervantes等发现，随访10年，约8.3%的ET患者会发生骨髓纤维化，急性白血病的发生是散发的。在一项对2316例患者的研究中，未经治疗的ET患者向急性白血病或骨髓异常增生症转化的发生率为1%。在加用羟基脲组中，发生率并无上升。在159例使用IFN-α治疗的患者中，有2例发生急性白血病。在对114例ET患者的随机研究中，中位随访6年，在从未接受过化疗的20例患者中，无急性白血病发生；在仅接受羟基脲治疗的77例患者中，3例发生转化，在15例羟基脲加白消胺治疗的患者中，5例发生转化。阿那格雷因不发生白血病转化可能，有潜在的替代羟基脲用于ET患者，减少血小板数量，减少血栓形成的发生。在对1618例（934例ET）患者的一项大型研究中，最大随访7年，阿那格雷并不增加向急性白血病的转化。但有心悸和充血性心衰的发生。另一项对37例年轻患者的研究中（中位年龄40岁，范围18～49岁），中位随访10.7年，无急性白血病发生，但约20%的患者发生血栓形成和出血症状。
慢性特发性骨髓纤维化(CIMF)
慢性特发性骨髓纤维化是一种原因不明的以髓样化生、骨髓纤维化、骨质硬化为特征的疾病。1879年WilliamDameshek最早描述。临床症状包括贫血；髓外造血，并造成肝脾肿大，有些表现为非肝脾性的髓外造血；代谢亢进造成恶液质；骨髓纤维化和骨质硬化；大约10%的患者在发病10年内进展至急性白血病。该病的发病率为0.3-1.5/10万人。中位诊断年龄为60岁，约22%的患者诊断时年龄<56岁，约10%的患者诊断时年龄<46岁。在性别分布上无差异。儿童CIMF少见，而且不同于成人，有较好的临床过程。在克隆性造血异常的疾病中，CIMF 与CML、PV和ET同属于CMPD。在CMPD中，CIMF发病最少，也最难治疗。
一、难治原因分析
（一）发病机制复杂
通过核型分析，葡萄糖6磷酸脱氢酶（G6PD）同工酶， X染色体失活的多态性分析和n-Ras的多态性分析证实，同大多数慢性骨髓异常的疾病一样， CIMF是干细胞异常性疾病，所有细胞系都源自干细胞克隆，循环中的造血祖细胞3～6倍的增加。克隆累及粒系，单核系，红系祖细胞，CD34+细胞，巨核系，T和B淋巴细胞。这些集落形成单位（CFU）以生长因子非依赖的方式存在。此外，不同于其它CMPD,CIMF表现出明显的骨髓基质反应，包括胶原纤维化，骨质硬化和血管生成。
目前认为骨髓基质反应是反应性的和细胞因子介导的。这一假设由2个事实来证明，首先，研究发现，作为疾病最重要特征的纤维化，骨髓基质的成纤维细胞的生长，是多克隆性的，这些成纤维细胞与正常成纤维细胞无差别。有效的干细胞移植后，纤维化可逆转，提示纤维化是克隆干细胞异常的继发表象。其次，检测发现，细胞内外的各种促纤维生成和促血管生成的细胞因子浓度增加，包括血小板源的生长因子（PDGF）、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管表皮生长因子（VEGF），转化生长因子-β（TGF-β）。这些细胞因子可能来源于巨核细胞和单核细胞。小鼠长期过度暴露于TPO或载入突变的GATA-1基因（引起巨核细胞和红细胞终末分化的转录因子表达减少），会表现出CIMF的特征，包括巨核细胞增生，骨髓纤维化/骨质硬化，髓外化生。基质反应在这一动物实验中被认为与巨核细胞增殖直接相关，而巨核细胞的增殖是由TPO直接影响或GATA-1基因突变损害巨核细胞分化引起的。这些研究支持细胞因子在CIMF发病中的作用。但目前尚不清楚，是否上述的动物模型与人类发病的实际情况相一致。进一步的研究表明，在CIMF中的TGF-β水平，与正常对照相比，2～3倍升高。这一增高对骨髓基质有多重作用。除了促骨髓成纤维细胞有丝分裂外，还有其它作用，例如减少胶原酶的形成，刺激骨髓内皮细胞表达PDGF，增加胶原和纤维连接蛋白的表达，加强VEGF、bFGF、PDGF的有丝分裂活性。
髓外化生是CIMF的又一个特征。骨髓中生长因子的活化增加了纤维化，导致集落形成单位从骨髓中移位到身体其他部位，最值得注意的是网状内皮系统——脾脏、肝脏、淋巴结。在骨髓纤维化晚期的患者中，任何器官系统都可发生髓外化生。循环中非生长因子依赖的CFU提供了髓外化生的可能。多种因素造成的骨髓衰竭，又进而促进了骨髓祖细胞移位至脾、肝、淋巴结，进行髓外造血。脾肿大的进展，不只是因为局部骨髓的扩增，还因为具有相似的骨髓微环境，促进脾脏纤维化。此外，脾肿大导致无效造血，增加了溶血和脾内血细胞的扣留。门静脉高压可加重脾肿大，通过出血增加血液的丢失，并因血小板质和量的缺陷而更加恶化。血液的丢失造成营养性的铁和叶酸的缺乏。因此，全血减少的发生，不只是因为无效造血或造血细胞增殖低下，而是铁、叶酸营养缺乏和溶血或门静脉高压静脉曲张出血丢失的共同结果。
（二）诊断困难：
典型的CIMF的诊断并不困难。凡中年以上有不明原因的巨脾，外周血出现幼粒幼红细胞、泪滴状红细胞的患者，应考虑本病的可能。加做骨髓涂片和活检，出现网状纤维增多是确诊的主要依据。
但是，有时骨髓纤维化程度是微小的（例如在全血细胞增生的CIMF早期）,这些患者很难和其他CMPD区别。一个有经验的血液学家是确诊CIMF的关键。当同时伴血小板增多时，易于ET混淆。值得注意的是，10%的ET患者可发生轻度的网硬蛋白纤维化，但这并不意味着，将来会发生骨髓纤维化。有时CIMF在表象上与CML很相似。因此，除了骨髓检查外，需加做细胞遗传学检查，以及外周血原位荧光杂交找bcl-abl融合基因，以排除CML。
CIMF与MDS伴纤维化的区别是困难的，两者骨髓检查都可有不同程度的网状纤维化和发育不良的巨核细胞增生，需要形态学和细胞遗传学的仔细检查。
诊断的准确性还需要对全血细胞增生期CIMF和急性骨髓纤维化症有一定认识。前者，骨髓纤维化程度很少，骨髓巨核细胞系增生旺盛，脾肿大，血清乳酸脱氢酶升高。急性骨髓纤维化症，常为急性白血病样的表现，表现为全身症状和全身衰竭，常无器官肿大。外周血原始细胞在两者中均可见，特别是后者更多见。有些急性骨髓纤维化症的原始细胞表达巨核细胞表面标志（CD61/CD41），则被分类为急性巨核细胞白血病（ANLL-M7）。
二、临床表现及辅助检查
（一）临床表现
起病缓慢，许多患者可无症状或仅在常规全血计数检查时，偶尔发现血液学异常。巨脾也常为疾病的首发表现。其他初始的症状包括不同程度的恶液质表现（重度疲乏，体重下降，盗汗，低热）和腹部不适。前者与肿瘤性增生和无效造血引起的高代谢状况相关，后者常与脾髓外造血，引起脾肿大压迫胃或肠有关，或因脾梗塞发生腹痛。
髓外造血还可发生在淋巴结，引起淋巴结病；发生在浆膜表面，引起胸腔积液和腹水；发生在肺，引起肺炎样病变或肺动脉高压；发生在泌尿生殖系统，引起血尿；发生在脊柱旁或硬膜外，引起脊髓和神经压迫；发生在肝，引起肝肿大，门静脉高压，甚至伴发静脉曲张破裂出血，或因肝受累出现黄疸。
有时患者会出现骨和关节疼痛，用非甾体消炎药无效，长期需阿片制剂镇痛。
（二）辅助检查
1．血象：贫血，白细胞升高或降低，血小板升高或降低，粒细胞核左移。在一项大型的调查中发现，20%的患者，Hb<80g/L；30%的患者80g/L<Hb<100g/L；9%的患者WBC>25×109/L；7%的患者WBC<3×109/L；13%的患者PLT>500×109/L；37%的患者PLT<150×109/L。典型的外周血涂片中，最常见的是贫血，血小板增多，幼红幼粒细胞增多，泪滴样红细胞。晚期，外周血全血减少。
2．骨髓检查：骨髓容易干抽。疾病早期，骨髓造血细胞特别是巨核细胞仍可见增生，随着骨纤病变加重，除巨核细胞有时仍增生外，其他造血细胞趋向增生低下。当转化为急性白血病时，骨髓中原始细胞增多。骨髓活检样本，可见不同程度的网状纤维和胶原纤维增多，发育不良的巨核细胞增生，髓窦扩张伴血管内造血，严重的还可见骨质硬化。银染色或三色染色，能更好的评价胶原的纤维化程度，前者将网硬蛋白染成黑色，后者染成蓝绿色。早期骨髓造血细胞增生伴网硬蛋白轻微增多。晚期骨髓高度纤维化。
3．影像学；腹部的影像学检查提示器官肿大，CT平扫低密度影，提示脾梗塞或局灶性的髓外造血。骨X线射线骨质致密度增加。
4．细胞遗传学：大多CIMF患者有染色体异常，包括13q-, 20q-, +8, +9，和第1, 7,12号染色体的异常。在一项对79例CIMF患者的研究中，有48例存在细胞遗传学改变。其中31例为单一的染色体异常， 13q-有9例，+8有9例，20q-有7例。5，7号染色体的异常不常见，它们更多见于MDS伴骨髓纤维化者。
三、诊断
（一）诊断标准
我国国内对CIMF的诊断标准于1991年确定：①脾肿大；②贫血、外周血涂片见幼粒幼红细胞；③骨髓穿刺多次干抽或增生低下；④脾、肝、淋巴结病理检查有造血灶；⑤骨髓活检示网状纤维和（或）胶原纤维明显增生。其中第5条为必备条件，加其他任何两项，并排除其他继发骨髓纤维化者，就可诊断为CIMF。
（二）分期
2001年WHO根据疾病发展的自然史，将CIMF分为纤维化前期和纤维化期。
1．纤维化前期：临床上无或轻微的肝、脾肿大。外周血可见轻度贫血，轻、中度白细胞增多，轻到重度血细胞增多，可见或无幼粒幼红细胞，可见或无泪滴样红细胞。骨髓中造血细胞增生，轻微或无网硬蛋白。
2．纤维化期：临床上中度至显著的肝、脾肿大。外周血可见中、重度贫血，白细胞减少、正常或升高，血小板减少、正常或升高，可见幼红幼粒细胞，红细胞形态异常伴明显的泪滴样红细胞。骨髓中网硬蛋白、胶原纤维增生，造血细胞除巨核细胞增生外，其他均显著减少，髓窦扩大伴腔内造血，骨质硬化。
（三）鉴别诊断
1.各种不同原因的巨脾: 继发于髓外化生的巨脾，常是CIMF的标志。但是，其他一些情况下，也会有巨脾发生，超过80%发生于血液疾病，例如慢粒，慢淋，非霍奇金淋巴瘤和毛细胞白血病。其他的疾病，例如慢性肝病合并肝硬化、脾功能亢进，也有巨脾。骨髓检查能很好的鉴别。
2．继发性骨髓纤维化：骨髓纤维化是CIMF的特征，但也出现在其他恶性肿瘤终，例如转移性癌、淋巴增殖性疾病、骨髓异常增生症。非肿瘤性的引起纤维化的疾病包括，暴露于苯、氟化物、感染性疾病例如结核、慢性病例如系统性红斑狼疮、代谢病例如甲状腺功能异常。主要区别在于查找病因及原发病灶，骨髓活检找癌细胞。 3．与其他CMPD的鉴别：作为CMPD，CIMF也具有其他CMPD共同的特征。例如不同程度的纤维化，向白血病进展，相似的核型异常，体外克隆形成单位的自我生长。此外，在PV和ET中常见的分子学异常，例如TPO受体（c-mpl）的几乎不表达，不适当的TPO水平升高，和PRV-1的过度表达，在CIMF中都可以存在。Bcr-Abl融合基因的检出，对于区分出CML是有效的。而骨质硬化和乳酸脱氢酶的升高，更有利于CIMF的诊断。
4．与MDS伴纤维化的鉴别：两者外周血均可表现为全血减少，骨髓中均有不同程度的网硬蛋白和发育不良的巨核细胞。但一般骨质硬化更多见于CIMF，而MDS常伴三系成熟障碍。外周血和骨髓单核细胞增多是MDS相关的特征表现。 大约50%的CIMF患者有克隆性的遗传学改变，包括13q-, 20q-, +8, +9，和第1, 7,12号染色体的异常。虽然MDS也可出现13q-和1号染色体异常，但其他的与CIMF不同，特别是5q-，常提示MDS，在CIMF中很罕见。
四、预后
在CMPD中，CIMF预后最差，中位生存期为3.5～5.5 年。但是根据是否存在不良预后因素，各有不同。贫血（Hb<10g/dl）和高龄（年龄>64岁），为独立的不良预后因素。其他不良因素包括高代谢症状（体重减轻，重度疲乏，夜间盗汗，低热），白细胞增多(>30000/µl) 或白细胞减少（<4000/µl），循环中出现原始细胞（>1%）,高危的细胞遗传学异常（+8,12p-）。根据预后因素，患者被分为低危组（无不良因素或仅年龄较大），高危组（除外年龄，还存在2个或更多个不良因素），中危组。中位生存期在低危组超过10年，而在高危组不到2年。
Cille系统和Cervantes系统是目前推荐的可靠的评价预后的量表。(表1)
表1 预后系统：Lille系统和Cervantes系统对IMF患者生存的预测
| |
| Hb<10g/dl | Hb<10g/dl |
| 白细胞<4000/µl或白细胞>30000/µl | 全身症状 |
| 它们各代表1分 | 循环中原始细胞≥1% |
| 中位生存期 | 它们各代表1分 |
| 0分 93个月 | 中位生存期 |
| 1分 26个月 | 0-1分 176个月 |
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有不良的核型是独立于其他疾病特征的，向白血病转化的高危因素。Sagaster等指出，患者循环中BFU-E,CFU-GM高水平，则总体生存期更短。这已被认为是独立的不良预后因素。虽然，循环中CD34+细胞水平升高是CIMF的一个标志，但是这一因素尚未被纳入目前的危险评分系统。
肝肿大、脾肿大、性别是否影响预后，尚不清楚。骨髓组织学特征，例如纤维化和骨质硬化，对预后的影响也是有限的。
五、治疗
（一）治疗原则
到目前为止，只有异基因干细胞移植具有潜在治愈CIMF的可能。自体造血干细胞移植和药物治疗只是姑息性的缓解症状，可能并不延长生存。脾切除和放射治疗也是如此。然而，由于CIMF多为老年患者，由于年龄的限制，并不推荐异基因移植，这些患者只能依靠姑息治疗来改善生活质量。还有一些有希望的新的治疗试验已经在进行中。
（二）治疗方案
1．一般支持治疗：
输血、铁、叶酸的补充是支持治疗的重要方面。对有严重贫血的患者，可输红细胞悬液，但应控制输血数量，防止血色病的发生。
2．药物治疗：
传统的治疗贫血的药物，包括联合雄激素制剂（氟甲睾酮10 mg bid）和泼尼松（0.5 mg/kg/day）。然而仅不到1/3的患者有反应，反应是短暂的。对于输血依赖患者、巨大脾脏者和核型异常者，使用雄激素效果欠佳。联合达那唑（600–800 mg/day）和促红细胞生成素EPO（每周40000单位，皮下注射）,对部分患者控制贫血有效。内源性促红细胞生成素水平低于100 mU/ml者，有时单用EPO也有效。此外，细胞毒药物治疗的同时，给予EPO可抵消药物毒性引起的贫血。
羟基脲可用于控制脾肿大，白细胞增多或血小板增多。其他药物有相似作用，包括白消胺、马法兰、2-氯脱氧腺苷。其中马法兰的应用是近来感兴趣的药物，从每周三次，每次2.5mg给药到每日给药2.5mg。在治疗脾肿大方面，马法兰是有效的，13%的患者获得完全缓解，30%的患者脾脏缩小50%，38%的患者不再依赖红细胞输注，但43%的患者无明显变化。缓解者的中位生存期为71个月，而非缓解者为37个月。
α-干扰素在CIMF中的治疗作用有限，仅对早期高细胞期是有效的，约50%的患者血小板增多和贫血可以改善，约不到50%的患者可有器官肿大的改善，但在骨髓纤维化方面无效，且耐受不好。
脾切后的血小板增多和进行性肝脏肿大，可以用克拉屈滨替代羟基脲治疗。
1，25-双羟基维生素D3在体外试验中，能抑制巨核细胞增生，能诱导髓系细胞向单核和巨噬细胞转化，并有促进纤维组织逆转的可能，剂量为0.25～1.0ug/d，分次口服，部分患者服药后血红蛋白、血小板增高，脾区不适减轻。但本药会引起血钙升高，故治疗期间，应随访血钙、血磷浓度。
3．外科治疗
脾切除术的指征为药物难以控制的脾肿大引起的全身不适，明显的门静脉高压，严重的高代谢症状，频繁的红细胞的输注。有研究表明，严重的血小板减少患者未必能从脾切中获益，血小板减少常提示疾病进展。
手术期间出血、感染、血栓形成导致的死亡率约9%。25%的患者发生术后血小板增高和进展性的肝肿大 。脾切除患者的中位生存期2年。从生活质量角度来看，大部分脾切患者获得益处，不适减少，体重增加，精力改善；大约25%的患者贫血获得持续缓解。对于有门静脉高压的患者，在脾切除的同时行门静脉系统的分路手术。手术期间的血栓形成，可通过对无血小板减少的患者，使用降低血小板的药物来预防。术中的出血，有时与隐蔽的DIC相关，所以对于D二聚体>0.5ug/ul的患者，最好推迟脾切术。
分析患者术前的临床特征，发现血小板减少和骨髓细胞增生不活跃，是独立的不良预后因素。切除的脾脏中以非成熟的中性粒细胞为主或有显微镜下微梗塞发生，预示脾切后生存期短。脾切后发生急性白血病的患者的生存期与其它患者无差别，打消了对脾切后发生急性白血病影响预后的顾虑。
对移植前是否应行脾切除仍是有争议的。有人认为，肿大的脾脏会扣留前体细胞，导致植入的延迟。但是，Deeg等的报告中，20例脾切后移植的患者，有4例发生植入失败；而36例未脾切者，仅2例发生植入失败，但无统计学意义。对IMF患者，不主张移植前行脾切的另一个原因，还在于脾切的死亡率约10%。
4．放射治疗
脾区的放射治疗对缓解疼痛，缩小脾脏有效，在大部分患者还能稳定体重，但是并不改善贫血，故主要用于不适合脾切除手术的患者。脾区放射治疗的效果是短暂的，中位缓解期6个月，还有10%的患者因治疗相关细胞减少而发生死亡。骨髓抑制的程度并不与放射剂量相关。这一并发症的发生，可能与放射对存在于脾脏内的骨髓造血前体细胞的细胞毒作用有关。放射治疗后行脾切，会增加腹腔内出血的发生率。
相反，小剂量的放射治疗对脊柱旁/硬膜外的髓外化生（1000cGy，分5～10次），以及髓外化生导致的胸腔和腹腔积液(100～500cGy,分5～10次)有效。
在CIMF中，非血栓形成引起的有症状的肺动脉高压与弥漫性的肺髓外化生,以及细胞因子介导的肺血管增生有关。锝99硫胶体核素扫描检测发现，有肺的弥漫性摄取。以100cGy单一肺部放射治疗有效。
5．干细胞移植
前文中所有的治疗都没有针对IMF的干细胞的内在缺陷，所以都无法根治骨髓纤维化的克隆，因而无法治愈疾病。有研究认为，干细胞的替代治疗，例如异基因骨髓移植，对IMF有治愈的可能。1996年以前，一些个案报道和小规模研究表明异基因移植有效。
Anderson 等，随访了13例IMF、PV、ET伴骨髓纤维化患者。10例以白消胺/环磷酰胺预处理，3例以环磷酰胺/全身照射（TBI）预处理，13例中9例移植了匹配的相关供者骨髓。中位白细胞和血小板的植入时间为21天。13例中4例因移植相关疾病死亡，主要为移植物抗宿主病；9例(60%)生存1~7年，骨髓纤维化轻微，外周血计数正常。
法国骨髓移植协会对12例年轻的IMF患者（年龄范围14~49岁）进行移植，10例先前接受过脾脏切除。在预处理阶段，2/3的患者接受了环磷酰胺/TBI处理。中位白细胞恢复超过5000/ul时间为17天，血小板计数超过50000/ml为29天。4年总体生存为71%，无事件生存为59%。1例原发移植失败死亡，1例复发死亡，3例移植相关毒性死亡。
Deeg等近来报道了FredHutchinson癌症研究中心，使用传统异基因移植治疗IMF患者的结果。在这项回顾性研究中，56例患者接受了匹配的相关或不相关供者的移植。2例因疾病进展或复发死亡。6例未能植入，50例获得了完全的供体嵌入。3年的Kaplan-Meier生存率为58%。对49例进行了骨髓活检。
在一项66例患者的多中心回顾性研究中，84%的患者第30天，中性粒细胞植入。在脾切除的患者中，植入更快。而移植前有贫血（Hb<10g/dl）和骨质硬化者，植入延迟。年龄是主要的决定移植结果的因素，年龄<45岁的年轻患者移植后的 5年生存率为62%，而年龄>45岁者，仅为14%。
另一项55例患者的研究中，50例植入，经脾切术、有贫血和骨质硬化的患者生存期明显缩短。75%的患者获完全血液学缓解，其中40%的患者骨髓纤维化消失。5年生存率47%。1年内慢性GVHD、移植相关死亡、复发率分别为36%、27%、26%。初步的资料表明，减小预处理强度的方案，能减少移植相关的死亡。
自体移植使移植相关死亡率更低，但它只是姑息性的治疗措施，用以延迟疾病的进展。主要用于未向白血病转化的患者，以减轻贫血和脾肿大的症状，减少骨髓的纤维化。
就目前而言，对于高危的年龄小于45岁的患者，应推荐异基因骨髓移植。对于高危患者推荐减少强度的异基因移植或自体移植。相反，对于低危患者不推荐任何形式的干细胞移植。
6．最新治疗进展
在过去的数十年间，Mayo临床研究中心对多种CIMF的可能治疗药物进行了探索。结果发现，伊马替尼（抑制PDGF受体相关的酪氨酸激酶活性），α-干扰素（非特异的骨髓抑制药物），氯咪喹酮（干扰巨核细胞分化的终末阶段和血小板的生成），吡非尼酮（破坏成纤维细胞增生和胶原的合成），苏拉明（抑制TGF-β结合到成纤维细胞）均无效。有希望的药物包括反应停（有抗血管生成活性和抑制TNF的作用）和依那西普（可溶性的TNF受体）。
反应停200/mg/day，临床上可改善贫血20%，脾肿大23%，血小板增多71%。大多数患者能够耐受，然而，约20%的患者经历骨髓增殖反应，包括血小板增多和白细胞增多。低剂量的反应停（50mg/day）联合极小剂量的泼尼松(0.5mg/kg)治疗三个月，观察到更高的贫血缓解率（62%）和更低的毒性反应。
依那西普是最有效的缓解全身症状的药物。该药的作用可能是通过影响TNF-α水平来实现的。一项开放的研究表明，每周两次给予皮下注射依那西普25mg，60%的患者的全身症状可获改善，包括贫血和脾脏肿大。该药耐受良好。
7．转化为急性白血病的治疗
大约10%的患者会向急性白血病转化。即使给予治疗，这些患者在诊断为白血病后的中位生存期仅为2.6个月，给以更强烈的化疗，也并不改善生存。
（王焰 沈志祥）
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发表于 2020-4-15 13:45:24
