狼疮肾炎 (lupus nephritis, LN) 治疗的目标是保住肾脏功能且尽可能减少治疗的副反应。那是什么决定狼疮肾炎预后呢？
目前认为主要因素有：
（1）族裔及个体遗传背景；
（2）肾脏病理类型；
（3）治疗起始时的肾功能、尿蛋白量、血压、贫血情况等；
（4）治疗的时机、治疗后的反应。
族裔及个体遗传背景、肾脏病理类型很大程度上决定了预后、治疗反应。因此，医生应根据它们来选择合理的治疗策略。
但是，很多医生忽视了系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus, sle) 患者的基础治疗。比如，羟氯喹控制狼疮病情、限制钠盐摄入、控制血压、纠正贫血等。 在今天，羟氯喹被视作 SLE 的背景治疗药物。即如没有明显副反应，羟氯喹是必须的选择。我们只考虑为什么不用羟氯喹，而不考虑为什么用羟氯喹。
跟其他有蛋白尿的慢性肾病一样，LN 病人也应积极采用阻断肾素-血管紧张素系统 (如，ACEI 或 ARB) 来降低尿蛋白量、保护肾脏。这是很多非肾脏科医生容易忽视的基础性治疗。
限制钠盐、控制血压、纠正贫血等也大大影响 LN 病人的预后。笔者强烈建议 LN 病人使用盐勺来控制每日钠盐摄入量……从点滴细节做起，从而改善长期结局。
考虑到单纯膜性 LN（pure membranous LN）的特殊性，今天主要讨论非单纯膜性 LN 的治疗。单纯膜性 LN 的治疗应参考《单纯膜性狼疮肾炎的合理化治疗》。
在习惯上，我们会把 LN 治疗分为两个阶段。第一个阶段实现 LN 病情的显著缓解；第二阶段即维持治疗，避免 LN 病情反弹加重。
今天主要讨论「初始的诱导缓解」治疗。
一，治疗的目标对于非膜性 LN 病人来说，尿蛋白量、血肌酐可以很好的反馈治疗反应。多数的临床研究发现，初始治疗时，非膜性LN 病人在 6 个月内实现如下目标则可以获得较理想的远期结局：
（1）血肌酐正常；
（2）尿蛋白量下降 ≥ 50%；且低于 1 g/天；
（3）尿沉渣没有没有异形红细胞和红细胞管型；
我们知道尿蛋白量很大程度上决定肾脏结局、甚至心血管等长期健康结局。因此，理想上尿蛋白量要尽可能低。
但为追求短期内「尽可能低的尿蛋白量」而使用很强的免疫抑制治疗是值得的吗？医生应高度警惕免疫抑制治疗的副反应，避免为追求理想目标而带来严重治疗副反应。
为「尽可能低的尿蛋白量」目标，应充分使用羟氯喹、低钠盐、ACEI 或 ARB 等药物。它们没有免疫抑制的副反应，因此可更积极的使用。来自北大医院的 IgA 肾病研究显示，羟氯喹甚至可以降低 IgA 肾病患者的尿蛋白量。在 LN 治疗领域，大量研究证实羟氯喹的降尿蛋白量、保护肾脏效果。
新近糖尿病肾病的明星药物----钠-葡萄糖协同转运蛋白 2(sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2) 抑制剂也被引入「非糖尿病肾病」的治疗研究。虽然还没有具体针对 LN 的研究报告，但笔者看好这类药物的降尿蛋白量、保护肾脏的前景。
二，LN 初始治疗时的免疫抑制选择策略我们通常根据 LN 的肾脏病理类型来选择具体的治疗方案。
1. 轻症的 LN 治疗：
很多肾脏科医生不会对轻微系膜性 LN(Ⅰ型)、系膜增生性 LN(Ⅱ型) 使用强效免疫抑制剂治疗。然而根据笔者的经验，单独依靠「激素+羟氯喹」治疗时，很多 LN 病人容易反复甚至加重。考虑到激素的副反应，笔者会联合甲氨蝶呤、或者低剂量硫唑嘌呤来减少激素的使用，避免 LN 病情的反复。
甲氨蝶呤、硫唑嘌呤的免疫抑制力度相对偏弱；合理使用下，其副反应是可以接受的。
2. 中-重症 LN 的治疗：
要充分认识到激素治疗的收益是有限的！
美国国立卫生研究院 (National Institutes of Health，NIH) 于 1969 年启动了一个跨度超 17 年的狼疮肾炎治疗研究。针对「尿蛋白定量 ≥ 1 g/天」的狼疮肾炎病人，选择：（1）单独用激素治疗；（2）激素+硫唑嘌呤治疗；（3）激素+环磷酰胺治疗。
最终比较结果是：
（1）单独用激素的病人在 10 年后超 50% 有尿毒症，而 15 年后 80% 是尿毒症。
（2）对比的是 15 年后「激素+硫唑嘌呤」的有 40% 为尿毒症,
（3）而用「激素+环磷酰胺」的仅仅 10% 为尿毒症。
对中-重症狼疮而言，「激素」的治疗价值远不如「免疫抑制剂」。考虑到两者联用带来的副反应，应尽量减少激素使用，而不是相反。
我国风湿病学的创始人张乃峥教授在其编写的《临床风湿病学》里曾大声疾呼：对明显脏器损伤如肾、中枢神经受累者应不迟疑地尽早用环磷酰胺……
《临床风湿病学》在 1999 年出版。此时，吗替麦考酚酯（Mycophenolate mofetil，MMF）才刚刚引入临床。学界对它的认识还不够深刻全面。随着对 MMF 认识的深化，大量随机对照试验证实了 MMF 的价值。
翻看目前最新的国际性临床指南可知：MMF 跟环磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）一起成为局灶增生性 LN(Ⅲ型)、弥漫增生性 LN(Ⅳ型) 的一线选择。
但是，MMF 真的可以媲美 CYC 吗？
针对中国、美籍非洲裔、西班牙裔的很多临床研究发现：MMF 似乎比 CYC 的疗效更好。因此，国际指南上对美籍非洲裔、西班牙裔更偏向 MMF。
比如，原南京军区南京总医院在 2000 年发表了单中心的 MMF 与 CYC 的对比研究报告。其结果是：
（1）尿蛋白及尿 RBC 减少超过基础值的 50% 者，MMF 组分别占 69.6% 及 91.3%；CYC 组分别为 47.8% 和 65.2%。
（2）尿蛋白转阴和血尿消失率 MMF 组分别为 34.8%、43.5%；CYC 组则分别为 21.7% 和 39.1%。
（3）肾脏活检对比，MMF 也远远优于 CYC。
然而该研究存在如下问题：
（1）追踪随访的时间只有 6 个月；
（2）对比的是：CYC 的「一月一次大剂量静脉注射」与口服 MMF。
CYC 有跨度 10 年以上的长期肾脏保护研究；然而，目前的 MMF 的研究多数随访时间在 1 年内；尚没有超 10 年随访的跟 CYC 的对照研究。
2001 年发表在《新英格兰》的「香港-广州」实验证实：口服 CYC 的疗效跟口服 MMF 的疗效是一样的。只是口服 CYC 的副反应稍多，尤其是卵巢早衰明显增多。该研究的随访时间没有超 5 年。
《临床风湿病学》在讨论到 CYC 治疗方案时，张乃峥教授的经验：中国人每天口服或者隔天注射 CYC 比 NIH 的「一月一次大剂量静脉注射」方案更好，尤其是起效更快。
我们知道：抗中性粒细胞胞质抗体 (antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA) 相关血管炎的治疗共识是「口服 CYC」的疗效优于「CYC 每个月冲击」。而实际上，如应用间接免疫荧光，近 20% 的 SLE 患者中可检测到 ANCA 阳性！
为了临床研究的可比性、伦理要求，临床研究时不会选择很危重症的 LN 病人。因为这样的病人数量少，且难以严格的遵照「既定的临床试验用药方案」。
实际上，不论是美国的风湿病中心还是北京协和医院，对于很危重症的 SLE 病人仍依赖「高密度给与低剂量 CYC」治疗。他们都没有被所谓的「完美的随机对照试验」囊括。
因此，国际上仍保留每日口服低剂量 CYC 治疗 LN 方案。尽管该方案几乎不被流行的随机对照试验采纳。
为什么随机对照试验时不再用每日口服方案呢？这主要是担心 CYC 带来的卵巢早衰风险。需知很多女性宁可冒着尿毒症风险也要保留卵巢功能。
三，总结与展望基于上述理据，结合笔者个人的经验推荐：
（1）对于使用 CYC 的成年女性，可予以抑制卵巢的促性腺激素释放激素 (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) 激动剂来保存成年女性生育力。没来月经的幼年女性无需过分担心 CYC 的卵巢毒性。
（2）对于危重症的 LN，每日低剂量 CYC 治疗仍是重要治疗手段。
（3）中-重症的 LN 病人，CYC 和 MMF 都是一线方案。如常规治疗反应不佳，可考虑每日低剂量 CYC 治疗。
另外，目前越来越多的研究支持利妥昔单抗治疗 LN。在《单纯膜性狼疮肾炎的合理化治疗》里就提到「膜性 LN 的高危组」应优先考虑利妥昔单抗治疗。
考虑到利妥昔单抗缺乏长期疗效的证据，目前仍不把利妥昔单抗作为 LN 的一线治疗方案。但对于治疗反应不佳的病人，利妥昔单抗是值得考虑的选择。
发表于 2020-6-4 14:20:29
