摘要：目的 观察分析利妥昔单抗治疗重型持续性免疫性血小板减少症的远期临床疗效。方法 回顾性分析我科2009年～2013年在我科二线应用利妥昔单抗治疗的免疫性血小板减少症的患者24例，分析其完全缓解率、部分缓解率、无效率、有效时间，缓解持续时间、复发率、复发时间，副作用，并与既往报道的脾切除疗效、安全性对比。结果 两组临床疗效及复发率比较差异无统计学意义。结论 利妥昔单抗治疗重型持续性免疫性血小板减少症与脾切疗效相似，早期应用可能取得更好的效果，但均可能发生严重的并发症，部分可致命，应用时应谨慎。 关键词：利妥昔单抗；免疫性血小板减少症；不良反应
免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性免疫异常性疾病，以特发的血小板减少为特征，其诊断必须排除其他相关的血小板减少，在治疗上以糖皮质激素为首选，其可使约50%的患者病情改善，激素无效患者采用脾切除后其完全反应率60～80%，但仍有约20%的患者复发[1]。而对于不愿行脾切除或因高危并发症不能行脾切除的患者，二线治疗措施包括应用丙种球蛋白、长春新碱、硫唑嘌呤、达那唑、环孢素A、利妥昔单抗、白细胞介素-11、血小板生成素等。回顾性分析我科2009年1月～2013年3月应用利妥昔单抗治疗免疫性血小板减少症的患者24例，分析其完全缓解率、部分缓解率、无效率、有效时间，缓解持续时间、复发率、复发时间，副作用，并文献复习，与既往报道的脾切除疗效、安全性对比，结果报告如下。
1资料与方法
1.1一般资料 2009年1月～2013年3月在我科住院二线应用利妥昔单抗治疗的ITP24例观察超过1年，其中男4例，女20例，年龄17～53岁， 平均年龄36.08岁。
1.2诊断标准 所有患者符合以下有关ITP的诊断标准，①至少2次实验室检查血小板计数减少，血细胞形态无异常。②脾脏一般不增大。③骨髓检查：巨核细胞数量增多或正常、有成熟障碍。④必须排除其他继发性血小板减少症，如自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱导的血小板减少、同种免疫性血小板减少、淋巴系统增殖性疾病、骨髓增生异常[再生障碍性贫血（AA）和骨髓增生异常综合征（MDS）]、恶性血液病、慢性肝病脾功能亢进、血小板消耗性减少、妊娠血小板减少、感染等所致的继发性血小板减少、假性血小板减少以及先天性血小板减少等。疾病的分期标准：①新诊断的ITP：确诊后3个月以内的ITP患者。②持续性ITP：确诊后3～12个月血小板持续减少的ITP患者，包括没有自发缓解和停止治疗后不能维持完全缓解的患者。③慢性ITP：血小板减少持续超过12个月的ITP患者。④重症ITP：PLT 1.3方法 患者初始治疗均按1mg/kg体重予甲泼尼龙，血小板低于10×109/l，或有明显的出血症状的患者，予激素治疗的同时输注血小板，血小板持续3d无改善建议加用静注丙种球蛋白。美罗华的应用适应症，激素至少应用4w血小板 1.4观察指标 美罗华静注时监测患者生命体征，治疗期间观察患者的出血情况及药物的不良反应，治疗中每2w查肝肾功能、电解质、隔日复查血常规。分析利妥昔单抗治疗后1个月、3个月、6个月、1年、3年的血小板反应，并分析其相关性。
1.5疗效评价标准 ①完全反应（CR）：治疗后PLT≥100×109/L、无出血症状。②有效（R）：治疗后PLT>30×109/L、至少比基础血小板计数增加2倍、无出血症状。③无效（NR）：治疗后PLT
1.6统计学方法 本组研究中各组患者治疗期间所获得的各项数据资料采用SPSS 20.O统计学软件进行分析、处理，计数资料采用（n，%）表示，与Jae Joon Han et al 2010脾切除比较采用Fish精确检验，检验标准为：α=0.05，以p
2结果
2.1临床疗效 依据以上标准24例患者：①新诊断的ITP1例。②持续性ITP6例。③慢性ITP16例。入院时20例达重症ITP标准。应用利妥昔单抗4次后，其中18例患者1个月复查达CR后，完全缓解率75%，14例一直维持CR状态观察1～3年余，无复发。2例自1个月复查达CR，6个月内复发，复发率11.11%，1例自1个月复查达CR后持续缓解11个月复发，再次利妥昔单抗治疗完全缓解；1例自1个月复查达CR后持续缓解，32月复发，再次予利妥昔单抗治疗无效。1年累计复发率16.67%，3年累计复发率22.22%，1例患者对治疗一直无反应，转其他治疗，5例1个月复查达部分反应，加用其他免疫抑制剂，观察1年余病情尚平稳。
2.2不良反应 1例31岁持续性ITP男性患者初次利妥昔单抗完全缓解持续1年复发，再次利妥昔单抗治疗第三次用药时达完全缓解，患者出现胸闷、胸痛，我院确诊为急性心肌梗死，冠脉放置支架治疗，1例46岁持续性ITP男性患者合并糖尿病治疗有效后10d出现腹痛、便血，行剖腹探查，诊断为肠系膜血管阻塞，1例慢性ITP患者女性治疗第三次用药时出现胸闷、喘憋，激素、二羟丙茶碱治疗后好转。
3讨论
ITP是一种获得性自身免疫性疾病，在成人一线治疗是应用糖皮质激素，病情缓解后糖皮质激素逐渐减量，大约有50%的患者6个月内复发[3]，那些对首次或二次糖皮质激素治疗不敏感可考虑静脉免疫球蛋白治疗，或者考虑脾切以便长期控制的可能。脾切是成人ITP标准的二线治疗，它可以使65～70%的患者完全缓解[4]。但是脾切有约1%的手术死亡率，还有一生随时间延长增加的机会性感染几率[5]，同时脾切仍有接近30%复发几率[6]，因此很多患者拒绝脾切。
我们分析我科2009年1月～2013年3月利妥昔单抗治疗的免疫性血小板减少症的患者24例，6个月总体完全缓解率75%，有效率91.67%，与Garcia-Chavez et al，2007[7]完全缓解率28%，有效率56%，及Pasa et al，2009完全缓解率12%，有效率59%比较，观察的缓解率，有效率高，仔细分析我们的病例，与后两组比较，患者年龄总体年轻，发病后较早的应用利妥昔单抗治疗，本组患者应用利妥昔单抗距离发病时间短，主要的是持续性ITP与慢性ITP患者，提示早期应用利妥昔单抗可提高有效率，完全缓解率。本组利妥昔单抗治疗ITP疗效与Jae Joon Han et al 2010脾切除有效率84%比较有相似的有效率，23例患者6个月累计复发率11.11%，1年累计复发率16.67%，3年累计复发率22.22%与Jae Joon Han et al 2010脾切除比较5年复发率35%，亦有相似，与显示利妥昔单抗治疗ITP复发率有随时间延长有逐渐下降的趋势，提示利妥昔单抗可部分治愈ITP。并且部分患者再次应用仍旧有效。
同时我们观察到利妥昔单抗治疗ITP中，3例患者出现出现了并发症，其中两例血栓性并发症，1例心肌梗死、1例肠系膜血管栓塞，严重的影响了患者的器官功能，发生率达13.04%人，因此提示ITP治疗可能出现严重的并发症，应用中应积极观察，预防。与多数文献报道的利妥昔单抗治疗的不良反应轻微，提示利妥昔单抗治疗ITP仍需大量的病例积累。利妥昔单抗长期对免疫的影响，对肿瘤发生的影响仍不明确，我们缺乏利妥昔单抗治疗对淋巴细胞各亚群的影响、对免疫球蛋白的影响，我们4年的观察未见严重的感染、肿瘤的发生，考虑小剂量的利妥昔单抗治疗，可能对抗感染免疫、肿瘤免疫影响较小。
与文献报道的利妥昔单抗治疗ITP存在早期和晚期2种不同的反应模式，早期反应是血小板在利妥昔单抗第1次或第2次输注后快速增加，而血小板的持续增加并达到峰值在第6～10w即为晚期反应。本组病例因早期多种治疗方法的存在，未能证实以上结论，但部分患者反应迟缓，治疗后甚至6个月才逐渐改善，可能与晚期反应有关，提示利妥昔单抗治疗ITP存在多种作用机制。
总之利妥昔单抗治疗ITP取得了较好的效果，随着经验的积累，可能逐渐代替脾切成为二线或一线治疗方案，但利妥昔单抗治疗ITP的并发症仍应继续观察，我们观察到明显的并发症，提示应用应慎重。
参考文献：
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[2]Francesco Rodeghiero，Roberto Stasi，Terry Gernsheimer，et al.Standardization of terminology，definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children：report from an international working group[J].Blood，2009，113：2386-2393.
[3]Stasi R，Stipa E，Masi M，et al.Long-term observation of 208 adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura[J].Am J Med，1995，98：436.
[4]Kojouri K，Vesely SK，Terrell DR，et al.Splenectomy for adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura：a systematic review to assess long-term platelet count responses，prediction of response，and surgical complications[J].Blood，2004，104：2623.
[5]Schilling RF.Estimating the risk of sepsis after splenectomy in jeriditary spherocytosis[J].Ann Intern Med，1995，122：187-188.
[6]McMilliam R，Durette C.Long term outcomes in adults with chronic ITP after splenectomy failure[J].Blood，2004，104：956.
[7]Garcia-Chavez J，Majluf-Cruz A，Montiel-Cervantes L，et al.Rituximab therapy for chonic and refractory immune thrombocytopenic purpura：a long-term follow-up analysis[J].Ann Hematol，2007，86（12）：871-877.编辑/王海静
发表于 2021-11-30 16:17:59
