塞瑞替尼是一种具有小分子ATP竞争能力的ALK TKI，效力比克唑替尼（约20倍）高约20倍。临床前模型表明，塞瑞替尼可有效治疗对克唑替尼敏感和对克唑替尼耐药的肿瘤。与克唑替尼相反，塞瑞替尼不抑制EMT的激酶活性，但抑制胰岛素样生长因子1（IGF-1）受体。塞瑞替尼已显示出强烈抑制具有突变的ALK阳性细胞系的作用，这些突变引起对克唑替尼的抗性，尤其是L1196M，G1269A，I1171T和S1206Y。
在一项包括ALK阳性NSCLC患者的I期试验（ASCEND-1）中评估了塞瑞替尼的疗效和安全性。既包括朴素的ALK抑制剂，也包括预处理的ALK抑制剂。未接受ALK抑制剂的患者的ORR为72％，而经ALK抑制剂治疗的患者的ORR为56％，中位PFS分别为18.4个月和6.9个月。基于这些结果，FDA批准塞瑞替尼用于晚期或转移性ALK阳性NSCLC进展为克唑替尼的患者。在欧洲，EMA建议对先前用克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者的克唑替尼授予有条件的销售许可。
ASCEND-1试验中包括的一半患者有无症状或受控的脑转移灶。体外数据表明，塞瑞替尼被人ATP结合盒亚家族B成员1（hABCB1）有效转运，而人ATP结合盒亚家族G成员2（hABCG2）有效转运。此外，人血脑屏障比hABCB1具有更高的hABCG2表达，这表明hABCG2对克唑替尼在大脑中的积累具有更大的影响。小鼠模型中的Abcb1和Abcg2敲除显着增加了脑中克唑替尼的浓度，尽管对小鼠的影响比Abcg2与Abcb1的活性更相关。正在进行中的ASCEND-7正在评估塞瑞替尼在ALK阳性NSCLC伴有脑转移瘤或软脑膜炎。I和II期研究入组患者的塞瑞替尼对脑部损伤的功效数据现已提供。
在ASCEND-1试验中，初治ALK的患者的IC-DCR为79％，经ALK抑制剂的患者的IC-DCR为65％。在基线时可测量的IC病变的患者中，未经ALK抑制剂治疗和ALK抑制剂预处理的患者的IC-ORR分别为63％和36％。未接受过ALK治疗和接受过ALK治疗的患者的IC-DCR分别为63％和61％。
II期ASCEND-2试验招募了140名先前接受过细胞毒性化学疗法并进展为克唑替尼的患者。观察到脑转移的占71.4％；其中28％的人先前没有进行过脑部放射治疗。ORR为38.6％。中位数IC-DCR为64％，中位数IC-TTP为6.8个月。II期ASCEND-3试验（正在进行但目前尚未招募参与者）正在评估塞瑞替尼在ALK阳性未用克唑替尼的NSCLC患者中的作用。
约40％的入组患者在基线时发生脑转移，46％的患者先前未接受过脑放射治疗。在脑部可测量的患者中，观察到的中位IC-DCR为78％。正在进行的两项III期临床试验ASCEND-4和ASCEND-5分别将塞瑞替尼与一线和二线化疗的疗效进行了比较。ASCEND-7正在评估塞瑞替尼在ALK阳性NSCLC伴有脑转移或软脑膜炎的患者中的疗效。
与塞瑞替尼治疗相关的III / IV级AE发生在几乎一半的患者中，怀疑与药物有关的严重AE发生率为12％。胃肠道毒性是常见的AE，在99％的病例中发生。ALT和天冬氨酸转氨酶（AST）升高III / IV级也很常见，并且可以中断剂量进行控制。
塞瑞替尼于2014年获得美国FDA的批准，并于2015年获得EMA在欧盟的批准，用于治疗对克唑替尼或不耐受克唑替尼的ALK阳性NSCLC。在美国和欧盟以外，在北美洲，南美和亚洲其他国家/地区，塞瑞替尼现在已被批准用于相同的适应症。
发表于 2020-9-27 15:31:41
