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再生障碍性贫血健康宣教手册----治疗篇

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再生障碍性贫血健康宣教手册----治疗篇

发表者韩冰 人已读

再障的治疗大体可分为支持治疗和疾病针对性目标治疗两部分。支持治疗的目的是预防和治疗血细胞减少相关的并发症;目标治疗从根本上改善受损的造血干细胞治疗疾病本身如异基因造血干细胞移植(allo-SCT)或者免疫抑制治疗 (IST)使残存的正常或受损干细胞恢复造血。
再障罕有自愈者一旦确诊应明确疾病严重程度在专业中心进行恰当的处理措施对疾病治疗开展得越早越好。新诊断的再障患者若是重型再障标准疗法是有HLA相合的同胞供体行同种异体骨髓移植或联合抗人胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)和环孢菌素(cyclosporin A, CsA)的免疫抑制治疗(immunosuppressive therapy, IST)。近年来重型再障行HLA相合无关供者移植取得长足进展可以用于ATG和CsA治疗无效的年轻重型再障患者。
骨髓移植或IST前必须控制出血及感染在感染或未控制出血情况下行骨髓移植或IST风险很大。感染是再障常见的死因由于再障患者中性粒细胞缺乏短期之内难以恢复在有活动性感染如肺部感染时行骨髓移植或IST可以为患者提供的造血干/祖细胞或纠正异常免疫从而为再障患者赢得恢复造血可能的机会。延迟移植会加重肺部感染。
1.   支持治疗      
预防感染应注意饮食及环境卫生重型再障保护性隔离;避免出血防止外伤及剧烈活动;杜绝接触危险因素包括对骨髓有损伤作用和抑制血小板功能的药物;必要的心理护理。
再障患者可以发生细菌、病毒及真菌感染。重型再障患者由于严重和长期的中性粒细胞减少可以发生致命性的曲霉菌感染。对于中性粒细胞<0.2×109/L者需预防性应用抗生素及抗真菌药物并且注意饮食避免细菌及真菌污染。中性粒细胞(0.2-0.5)×109/L者预防用药利弊尚难确定依患者既往感染情况而定。
重型再障患者应住院被单独隔离有条件者可使用层流病房。定期口腔护理;预防性应用抗生素及抗真菌药物;移植的再障患者应予以预防性抗病毒及预防性抗肺囊虫治疗如SMZco。
与再障患者积极沟通和其家人、朋友一起为提供心理方面支持。由于再障是慢性经过且对治疗反应慢易在疾病早期给患者造成压力。病情恢复超过6个月以上应向患者及家属说明有时恢复可以是一年或更长延迟恢复并不少见鼓励患者坚持治疗不能放弃或随意改用其他不适合的方法/药物。

.对症治疗
血制品的输注
再障患者输注红细胞和血小板对于维持血细胞计数是必需的。输血以能改善患者贫血症状缓解缺氧状态为宜无需将血红蛋白水平纠正至正常值。一般在Hb<60g/L时输注或伴有难以耐受的贫血症状。老年(>65岁)、代偿反应能力受限(如伴有心肺疾患)、需氧量增加(如感染、发热、疼痛等)、氧气供应缺乏加重(如失血、肺炎等)这些情况下可放宽输注阈值不必Hb<60g/L。尽量输注输红细胞即使再障患者白细胞或/及血小板数减少其贫血都应该输浓缩红细胞而不是输全血。有发生心力衰竭风险者控制输注速度2~4小时予以1个单位红细胞(最好是浓缩红细胞)可适当予以利尿剂。拟行异基因造血干细胞移植者应输注经辐照后的红细胞和血小板。
建议存在血小板消耗危险因素者如感染、出血、或使用抗胸腺细胞免疫球蛋白/抗淋巴细胞免疫球蛋白(ATG/ALG)等可在血小板<20×109/L时输注血小板活动性出血可能发展为大出血应输注浓缩血小板。已发生严重出血内脏如胃肠道出血、血尿或伴有头痛、呕吐、颅压增高的症状怀疑颅内出血时应即刻输注单采或浓缩血小板。
可能的情况下应尽量减少输血延长输血间期避免发生输血性血色病。为减少同种异体免疫、输血传播性疾病的风险建议输注去除白细胞的红细胞和血小板。产生抗血小板抗体导致无效输注者应输注HLA配型相合的的血小板。家庭成员之间直接供应血及血小板是可以使受血者被致敏而对家庭成员造血干细胞供者发生移植物排斥反应风险显著增高。但患者产生多种HLA抗体而又急需血小板而某个家庭成员能够提供最相合的血小板可以作为例外情况紧急输注用。
预防出血除输注血小板外使用保持口腔卫生、口服止血药物、激素控制月经等措施也有所帮助。ATG治疗期间及治疗后是否一定要输注辐照血制品尚缺乏循证医学证据。
对于粒缺患者危及生命者可以输注白细胞但副作用大目前临床上已少用。粒细胞输注的指征为中性粒细胞持续<0.5×10^9/L不能控制的细菌和真菌感染或伴感染征象患者经广谱抗生素及抗真菌等治疗仍无疗效骨髓髓系细胞低增生。粒细胞半衰期短(6~8小时)需连续输注一般为5~7天。输注粒细胞愈多在感染灶内分布亦愈多效果愈好故应保证数量足够。白细胞输注相关并发症如发热、HLA同种异体免疫反应和输血相关性肺损伤等应被确切关注和预防。
长期输血导致血清铁蛋白水平超过1000μg/L时应给予祛铁治疗。
治疗感染
再障患者发热需要立即住院治疗应按照中性粒细胞减少发热的治疗原则来处理患者。发热患者应行肺部和鼻窦的检查包括X线片和CT扫描。肺部和鼻窦感染者常存在真菌感染。
一般抗生素推荐联合应用广谱抗生素如β-内酰胺类抗生素+氨基糖苷类有培养结果后依药敏情况再选择针对性抗生素。药物的选择还应参考既往患者的感染史和抗生素应用情况。
持续发热者则早期应用全身性抗真菌治疗。再障患者中性粒细胞减少时间长一旦出现曲霉菌感染则很难治愈。诊断为真菌感染者应全身性使用一线抗真菌药物怀疑真菌感染、或既往有真菌感染史亦应全身性使用一线抗真菌药物。及时的免疫抑制剂治疗改善患者的白细胞数量是有效降低再障患者感染的手段。

.造血因子的治疗
在使用免疫抑制治疗或骨髓移植治疗时联合使用G-CSF 5μg/kg/d皮下注射可能刺激骨髓中残留的粒细胞或者粒细胞的功能尤其时合并感染的患者可以加速粒细胞的恢复但对患者的长期预后并无太大影响。
其他刺激因子如促红细胞生成素(EPO)及促血小板生长因子IL-11或TPO在再障患者中促进巨核细胞和血小板生长的作用仍有待证实。有条件的患者可酌情使用。

.免疫抑制剂治疗(immunosuppressive therapy, IST)
重症再障应在能够提供必要的安全保障有ATG使用经验的医护人员包括能够认识和处理ATG的不良反应的医院使用。
重型再障ATG联合CsA的IST有效率在60%-80%5年生存率大约75%-85%重型再障患者单用ATG、CsA的无病生存及有效率明显低于ATG联合CsA轻型再障患者可单独使用CsA。ATG联合CsA多在3-4个月后才起效。有效后应继续使用CsA达2-3年缓慢减量减量过快会导致疾病复发。有报道再障患者IST后可能出现迟发性克隆性疾病包括PNH、MDS、AML、实体肿瘤。
ATG联合CsA的IST治疗适用于(1)输血依赖的轻型再障患者;(2)非输血依赖的轻型再障患者粒缺有感染风险;(3)重型再障。
非输血依赖且血细胞计数在安全范围内的轻型再障再障患者可以选择CsA治疗。
①IST使用方法
ATG是强效免疫抑制剂有抗血小板活性再障患者应用ATG需要密切监测积极预防和治疗发热和感染保证足够的血小板计数一般在20×109/L以上。
目前国内市场用于再障治疗的ATG主要有猪ALG剂量在20-30mg/kg/d;兔ATG(即复宁健赞)剂量在2.5-3.5mg/kg/d。
ATG/ALG需应用5天每天通过静脉输注12-18个小时。兔ATG先将2.5mg或猪ALG 25mg加到100ml 生理盐水中静脉滴注>1小时行静脉试验观察是否有严重全身反应或是过敏反应发生者则不能输注。猪ATG常备有皮试用药但多呈阳性, 兔ATG无需皮试。
每次用ATG/ALG之前30分钟先静滴糖皮质激素和口服抗组胺药物。每日糖皮质激素应用总量以泼尼松1mg/kg/d换算为甲泼尼松龙、地塞米松或氢化考的松经另一静脉通道与ATG/ALG同步输注。急性副作用包括超敏反应、发热、僵直、皮疹、高血压或低血压及液体潴留。患者床旁应备气管切开包、肾上腺素。
用药期间尽量维持血小板计数在>20×109/L输ATG/ALG之前应该保证血小板足够数量不能在输注ATG/ALG的同时输注血小板。
血清病一般出现在ATG治疗后的第7到30天。因此糖皮质激素足量用至21天随后减量2周后减完。出现血清病者症状包括关节痛、肌痛、皮疹、轻度蛋白尿和血小板减少则静脉应用激素冲击治疗每日总量以泼尼松1mg/kg/d换算为氢化可的松或甲泼尼松龙给予根据患者情况调整激素用量和疗程。
CsA口服3-5mg/kg/d可以与ATG/ALG联合治疗一同开始或在停用糖皮质激素后即ATG后4周使用。CsA一般目标血药浓度(谷浓度)是成人150-250μg/L。CsA治疗再障的具体血药浓度并不明确治疗浓度窗比较大需要个体化调整浓度兼顾疗效和药物不良反应。CsA减量过快会增加复发风险一般推荐疗效达平台期后持续服药至少12个月随后缓慢减药每月减量不超过10%。服用CsA期间应定期检测血压、肝肾功能。
第一次ATG治疗无效或是复发患者推荐第二次使用ATG治疗。两次间隔不能少于3个月最好6个月因为多数患者3-6个月左右才显示疗效。前次治疗疗效佳者再次治疗多数依然敏感但疗效不良者再次治疗起效可能不大。第二个疗程ATG/ALG一般选择另一动物来源的ATG/ALG以减少过敏反应和血清病机会。
②IST在老年患者中的应用
ATG/ALG治疗再障无年龄限制但老年再障患者治疗前要评估合并症排除低增生性MDS。老年再障患者使用ATG治疗增加出血、感染和心血管事件的风险需要评价循环衰竭、肝脏毒性、高血脂、不可逆行糖耐量受损和前列腺损害等方面的问题。CsA治疗鉴于肾毒性和高血压的风险建议血药浓度在100-150μg/L之间。加用雄激素对于老年患者会有一定帮助。对于不适宜IST治疗的老年患者应给予最佳的支持治疗。
③疗效判断
由于难以对比有效率因此以前没有公认的免疫抑制治疗疗效判定标准。新的疗效评定标准近期被再障专家委员会所认可疗效评判应该是没有使用造血因子的患者至少间隔4周的两次或更多次血细胞计数。
④ATG治疗后的随访
接受ATG/ALG和CsA治疗的患者应密切随访定期查血常规以便发现复发或是演变为克隆性疾病如PNH、MDS和AML。ATG治疗后3-4个月应该筛查PNH。如果血细胞计数和血涂片提示复发或其他异常则应进一步做骨髓遗传学检查。仔细检查血片有助于发现MDS。建议所有的患者每年进行PNH筛查。再障患者应该定期随访了解是否复发或是演变为克隆性疾病如MDS、白血病、PNH和实体肿瘤。

.异基因造血干细胞的移植
初诊再障患者首选同胞异基因骨髓移植应符合下列条件(1)重症或极重症再障患者;或输血依赖的非重型再障患者(2)年龄<40岁;(3)有HLA相合的同胞供者。
重型再障同胞相合骨髓移植治疗后长期生存约75%-90%。以环磷酰胺和ATG预处理植入失败率约4%-14%。虽然急性移植物抗宿主病(aGVHD)较少见慢性GVHD达30%-40%成为影响患者远期生活质量的主要问题。
HLA相合同胞骨髓移植重型再障的年龄上限尚存在争议年龄超过40岁的重型再障在ATG联合CsA治疗失败后采用HLA相合同胞骨髓移植鉴于移植风险增加建议于有经验的中心进行。
推荐使用骨髓干细胞而非G-CSF动员的外周血干细胞外周血干细胞移植在年轻患者更易发生慢性GVHD生存率方面明显低于骨髓干细胞移植。儿童同胞供者获取骨髓干细胞较外周血干细胞更为容易且可以避免应用G-CSF。回输细胞建议至少3×108单个核细胞/kgCD34+细胞至少3×106/kg。
性别的影响最近被一项大型回顾性研究所评估供受者性别一致的生存率较供受者性别不匹配明显增高男受者女供者严重GVHD风险增加而女受者男供者则移植物排斥风险增加。预处理应用ATG有助于消除供/受者间性别不一致所带来的负面影响。
与骨髓移植相比脐带血移植发生急慢性GVHD的风险更低。没有HLA相合同胞供者或全相合无关供者的儿童患者也可以考虑做脐带血移植。成人再障患者目前正在试行双份脐带血移植面临的最主要问题是植入失败。

无关供者骨髓移植
满足下列标准的患者可以考虑相合的无关供体骨髓移植
a有完全相合(在DNA水平Ⅰ类抗原和Ⅱ类抗原)供者
b年龄<50岁者(若50-60岁间须一般状况良好)
c重症或极重症再障患者
d没有HLA相合的同胞供者
e至少一次ATG/ALG和CsA联合治疗失败
f骨髓移植时没有活动性感染和出血
无论给予患者相合的无关供者骨髓移植或是第2次ATG/ALG治疗都需要慎重考虑尤其是临床症状较轻的患者。由于近5-10年相合的无关供者骨髓移植治疗获得性再障的疗效有了明显改善无关供者骨髓移植可以不再作为两疗程ATG/ALG治疗无效的最后补救措施。持续应用ATG/ALG治疗无效者易感染发生脓毒血症、铁超负荷致患者一般状况持续恶化导致移植成功率的降低。鉴于再障的无关供体骨髓移植的特殊风险需要在有相关经验的中心进行移植。

.合理选择治疗方案
(1) 普通型再生障碍性贫血(non-SAA)
定期检测外周血象当血相变化影响生活质量时可开始再障的治疗。慢性再障的治疗包括一般支持治疗、雄激素±CsA当病情加重时按重型再障治疗。用法如下
A. 司坦唑醇(康力龙)2mg tid或十一酸睾酮 40mg tid, 有效者逐渐减量维持治疗2年左右。用药期间监测肝肾功能。
B.环孢菌素A3-5mg/kg/d分两次(q12h为宜)口服监测谷值血药浓度以浓度在150μg-250μg/L为宜。疗程2年有效者逐渐减量维持。用药期间监测肝肾功能并酌情减停药物。
如果病情进展为血制品输注依赖或粒细胞减少合并感染或SAA可按SAA处理。
(2)重型再生障碍性贫血(SAA)
SAA宜及早行HLA匹配同胞供者的异基因骨髓移植(Allo-BMT)或ATG/ALG+CsA。
年龄<40岁有HLA相合的同胞供者可选择HLA Allo-BMT否则可选用CSA+ATG/ALG。
年龄>40岁及时予以强化IST(即CSA+ATG/ALG);如6个月时无治疗反应者 可考虑行第二程ATG/ALG(可考虑换用不同的种属来源的ATG)治疗或同时寻找HLA相合的同胞供者、无关或半相合供者有条件时可考虑allo-BMT;如第二程ATG/ALG治疗仍无反应可考虑无关或半相合Allo-BMT或其他临床试验、或支持治疗维持。

7.常见用药的不良反应及处理
(1)雄激素
作用特点 ①雄性激素的往往起效慢疗程长缓解率高低与疗程长短有关用药3个月缓解率在35 %-53%6个月达45% -60%。②单独用药可出现治疗后恢复不完全有25%-50%的有疗效患者停药后要复发但复发后再用药仍有效。③部分患者对雄性激素有依赖性、耐药性。雄性激素主要适于慢性再障当造血微环境健全尚有残留造血细胞者疗效明显。
  不良反应①雄性化作用及对再生障碍性贫血患者生殖系统影响如女性毛发增多、闭经、阴蒂肥大、声音粗而低哑、乳房缩小;在儿童期长期用药可导致女性男性化。② 肝脏有损害可出现黄疸转氨酶及碱性磷酸酶升高等。故用药过程中定期查肝功及早发现肝损害。③其他如由于水钠潴留水肿等可对症处理。雄激素的不良反应一般较轻微。
    (2)环孢霉素A   
有口服剂静脉两种剂型临床常用口服。环孢霉素常见不良反应包括①肾毒性约1/3用药者有肾毒性可出现血清肌酐、尿素氮增高、肾小球滤过率减低等肾功能损害等;②肝毒性低蛋白血症、高胆红素血症、血清转氨酶升高; ③神经系统运动性脊髓综合征震颤、感觉异常等较少见;④胃肠道厌食、恶心、呕吐;⑤高血压、多毛症;⑥牙龈増生伴出血、疼痛牙龈増生一般可在停药6个月后消失。⑦静脉给药偶可见急性过敏反应。一旦发生应立即停药严重者静注肾上腺素和给氧抢救。
应经常监测本品的血药浓度维持合适的药物谷浓度如发生不良反应应立即给予相应的治疗并减少药物的用量或停用。
(3)ATG/ALG:
为静脉制剂常见副反应包括①过敏反应表现为寒战、发热、心跳过速、呕吐和呼吸困难。罕见迟发性过敏反应如初次使用后7-21日可能会发生血清病(发热、搔痒、皮疹伴有关节痛)。速发严重过敏反应极为罕见。常见和极严重的副反应发生在第一次滴注后。应用皮质醇和抗组胺制剂进行预防治疗并减慢滴速或增加稀释液量(等渗0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶液)可降低或减轻副反应的发生。②血相短期下降有患者在使用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白期间和之后发生与所产生的抗体有关的副反应报道包括交叉反应导致的中性粒细胞降低和血小板降低。这类反应可能发生在治疗的前2天或治疗结束后。监测白细胞和血小板计数并予对症处理可降低这类副反应的发生和严重程度。③并发感染有使用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白期间和之后发生与免疫过度抑制相关的副反应包括感染性合并症(细菌、真菌、病毒及原虫类)可进行相应的抗感染治疗。④远期副作用罕见恶性病(特别是淋巴细胞增生症)的报道常在异基因移植患者中出现应特别谨慎前期协同使用免疫抑制剂治疗会导致的过度免疫抑制。⑤肝功能损害发生率较低可对症治疗。⑥局部副反应有输液处局部疼痛及末梢血栓性静脉炎的报道。

8.再障的预防
大多数再障病因不清很难预防。对于体质敏感者尽量避免使用可疑药物避免暴露于环境中的不良因素如空气污染、过度装修、各种有毒的化学物质放射线等。
如果已经诊断为再障应进行下列预防措施预防出血为了预防出血要禁止用硬毛牙刷刷牙牙签剔牙进食宜慢避免口腔粘膜及牙龈受损。预防鼻腔粘膜干燥必要时涂油保护禁止挖鼻孔以免损伤鼻腔粘膜引起出血。注意小便颜色女患者注意月经量及时间。若出现头痛、头晕、恶心等应及时到医院检查治疗。预防感染冬季的寒冷是容易导致感染的那么在生活中就要注意保暖及时的增减衣服避免受凉。个人的卫生一定要做好必须要保持皮肤清洁养成勤洗澡、更衣、剪指甲的好习惯重再患者尽量采用无菌或少菌饮食。严禁滥用药物生活中若是长期的滥用一些药物有可能会严重影响到自身的造血系统从而导致该疾病的发生。因此日常生活中一定要对那些可能会影响造血系统的药物合理利用并尽量避免。若是不得已的情况必须服用一定要在医生指导下用药切勿盲目的用药。生活预防饮食上要避免辛辣、刺激、过冷、过硬食物。易进食清淡易消化、富含维生素的食物。日常护理日常生活要规律情绪稳定适当活动避免劳累。避免接触有害物质、辐射及服用对骨髓有影响的药物。贫血、出血较重时要卧床休息减少活动必要时住院治疗。



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