分类五花八门的自身免疫性风湿疾病

湖南医声

	我们通常根据症状、体征来做疾病分类。然而，随着对风湿性疾病的深入理解，我们发现单纯依据临床症状不足以对疾病做出合理的诊断分类。疾病的病理、免疫学机制等等让疾病分类走向纷繁复杂。而临床症状的重叠状态则更让我们陷入迷惘中…… 1948 年 Mayo 诊所的 Hargraves、Richmond 及 Morton 发现了狼疮细胞。1957 的 Holman 和 Kunkel 第一次用间接荧光免疫的新技术检测到针对细胞核的自身抗体，即抗核抗体。由此揭开了自身免疫性结缔组织病（autoimmune connective tissue diseases ，AICTDs) 的神秘面罩。 在今天，我们知道 AICTDs 是一大类症状、体征差异很大的疾病组合。习惯上大体可以分为： 系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus ，sle) 硬皮病（Scleroderma ，Scl) 多发性肌炎（Polymyositis ，PM) 皮肌炎（Dermatomyositis ，DM) 类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis ，RA) 干燥综合征（Sjögren’s syndrome，SS） 然而，这些疾病的早期大多存在共同的临床表现。比如雷诺现象（Raynaud’s phenomenon）、关节痛、肌肉痛、食管功能失调和抗核抗体阳性。随着时间推移，相当部分病人会逐渐演化、发育成为典型的 SLE、Scl、DM…… 但是，相当部分病人始终停留在原地。他们被归入未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease ， UCTD)。新近也有提出新名词：未分化系统性风湿病（undifferentiated systemic rheumatic disease，USRD）。 而另一部分人可能同时表现出多个典型 AICTDs 的临床症状，即所谓的重叠征（Overlap Syndromes）。 AICTDs 如此复杂、多样的表现困扰着医学界。现已有学者提议，建立基于血清学与基因的分类体系，从而从更深角度去理解疾病、预测预后。但目前该体系还在探索中。 一，流行病学 基于目前公认的疾病诊断分类标准的调研显示，RA 和 SS 的发病率最高，SLE 相对偏低，而 Scl、DM、PM 最少见。 但是，基于「经典诊断分类标准」的调研数据会忽视「未分化」和「重叠」。比如，越来越多证据显示，单纯的 PM 和 Scl 是比较少见的，两者共存状态似乎更常见。而 USRD 则被直接无视。其具体流行数据不得而知。 目前重叠征的流行病学数据集中在混合性结缔组织病（mixed connective tissue disease ，MCTD)。来自日本的数据显示患病率为 10 万之 2.7 人。但不清楚年发病率。挪威的患病率是 10 万之 3.8，年发病率是 100 万之 2.1。 由于缺乏足够的流行病学数据，医生很难预估患者就诊时的「检验前概率」。缺乏可信的检验前概率，哪怕最可靠的检验也容易误诊或漏诊。好在，国际上对 AICTDs 的经典疾病分类有足够可信的流行病学数据。而笔者一直感叹的是，中国大陆却只有类风湿关节炎的数据，其他…… 二，免疫学基础 1957 的 Holman 和 Kunkel 运用间接免疫荧光法测抗核抗体。多年来的研究证实，抗核抗体针对的是亚细胞单位成分。即，抗核抗体其实是针对不同抗原的「不同抗体的组合」。其中的抗原成分主要是来自剪接体、核小体和蛋白酶体。 然而，抗体针对抗原产生反应后会被抗原提呈细胞摄取。而跟抗原成分一起组成颗粒的其他蛋白都会被当做抗原加工，并连接在 HLA-II 类分子的亲和位点。并以抗原肽形式表达。由于 HLA 分子的多态性，从而产生针对其他抗原的抗体。这一过程就是表位扩展（epitope spreading）。 比如，对 U-RNP 复合物的某一个成分的免疫反应可以诱导产生针对其他组成成分的多种自身抗体。通过这个方式，免疫应答能随着时间推移而发生改变。而这一变化常与临床表现的变化相关。 三，未分化状态 目前的研究发现，相当部分 AICTDs 的疾病之初仅仅表现为： 早期雷诺现象 (Raynaud phenomenon, RP) 早期炎性多关节炎，但不满足类风湿关节炎 (RA) 的分类标准。 非特异性皮疹，与明确的风湿性疾病皮肤表现类似，通常伴有界面性皮炎 (即表皮-真皮交界处发生的炎症) 非特异性间质性肺炎 尽管他们有多种非特异性临床或血清学异常，但不符合特定风湿性疾病的分类标准。即不能归入：类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病……任何一个。 在前面免疫学基础讨论里提到：表位扩展的存在，会让疾病随时间推移而促使临床表现变化。即这类未分化状态的 AICTDs 病人会进展、发育为经典的 AICTDs 中一种。但这并不是必然如此。 一项针对 665 例未分化状态病人的研究发现：跟踪 5 年也只有 34% 的人发育成熟为特定的 AICTDs。 目前认为如下特征可能有预告性： 雷诺现象 (RP)；如能排除冷球蛋白血症。行甲襞毛细血管镜 (nailfold capillaroscopy, NC) 检查，根据不同表现可以预测病人进展为 Scl 或者 MCTD。抗着丝点抗体可以提示走向 Scl 谱系里的 CREST 综合征。（参考《你对「硬皮病」了解多少？》） 多关节炎；有类风湿因子、抗环瓜氨酸蛋白/肽 (cyclic citrullinated protein/peptide, CCP) 抗体阳性，则预告进入 RA。 唾液腺超声、抗 SSA/SSB 抗体则可预告进展干燥综合征。 实际上，不少人不只是一个疾病，而是同时有多个疾病的临床征象，是为重叠。而重叠征里又有一个特殊类型：混合性结缔组织病（MCTD)。 接上篇《五花八门分类的自身免疫性风湿疾病（上）》 自身免疫性结缔组织病（autoimmune connective tissue diseases ，AICTDs) 不只是有指向明晰的特定疾病分类，也有很多重叠状态。 一，硬皮病相关的重叠综合征 硬皮病（Scleroderma ，Scl) 常与炎症性肌病、原发性胆汁性胆管炎（Primary biliary cholangitis ，PBC)、滑膜炎甚至侵蚀性关节炎共存。 Scl 跟炎症性肌病共存情况较为常见。实际上，这种重叠状态比单纯的 Scl、单纯的炎症肌病更多见。只是很多时候，我们把这类炎症性肌病改变直接归入 Scl 的临床表现。比如，欧洲的研究发现，Scl 里有 80% 存在轻度炎症性肌病。这种轻度炎症肌病易被我们忽视，从而漏诊重叠征（Overlap Syndromes）。 Scl 跟 PBC 共存的情况也不少见。因此 Scl 病人应筛查抗线粒体抗体（Antimitochondrial antibodies，AMA) 。实际上，PBC 病人里约 10%---29% 有抗着丝点抗体 (anticentromere antibody, ACA) 阳性。（《原发性胆汁性胆管炎，这 3 大要点不可不知》） Scl 也常见滑膜炎、类风湿因子阳性。同时，Scl 的侵蚀性关节炎也还跟抗 RA33 抗体相关。 二，红斑狼疮相关的重叠综合征 相对 Scl，红斑狼疮相关的重叠并没那么常见。 约 10% 的 SLE 跟类风湿关节炎 (rheumatoid arthritis, RA) 重叠。他们会有侵蚀性关节炎，有类风湿因子阳性、抗环瓜氨酸肽抗体阳性。习惯上被命名为类风湿-狼疮（rhupus）。 约 10%--25% 的 SLE 合并有干燥综合征。他们有更高频率的雷诺现象（Raynaud’s phenomena）。而抗 Ro/SS-A 抗体阳性可一定程度预告这种重叠。 SLE 跟 Scl 重叠情况不常见。其主要是 ACA 阳性的限制性硬皮病（limited SSc)。（参考《古往今来的悲剧都无法形容的疾病-----硬皮病是什么样的？》） 三，肌炎相关重叠综合征 重叠征比单纯的多发性肌炎更常见（详细见《皮肌炎与多发性肌炎是什么样的疾病》）。除前述的肌炎除跟 Scl 重叠外，还有其他类型。 抗氨酰基-转移核糖核酸 (transfer ribonucleic acid, tRNA) 合成酶综合征，即抗 ARS 综合征。它表现为相对急性起病、全身症状 (如，发热和体重下降)、肌炎、雷诺现象、技工手、间质性肺病及通常为非侵蚀性的关节炎。抗 ARS 抗体里最常见的是 Jo-1 抗体。该类病人往往先有间质性肺病，而后有肌病。 抗信号识别颗粒 (signal recognition particle, SRP) 抗体综合征。SRP 参与将新合成蛋白质转运至内质网的过程。该抗体几乎只见于多发性肌炎。而且其肌肉活检为肌纤维坏死和肌内膜纤维化，但几乎不存在炎性细胞浸润。该类患者病程进展快，症状严重。 抗转录中介因子 1-γ（transcriptional intermediary factor 1-gamma ，TIF1-γ) 抗体。其中最为著名的是抗 p155/140。主要见于皮肌炎，而非多发性肌炎。而且该类抗体跟恶性肿瘤相关。西方国家里，主要是乳腺癌、肺癌、结直肠癌。在中国和东南亚，还跟鼻咽癌相关。通常在诊断皮肌炎的前后 2 年内发现癌症。 根据血清抗体来分类的益处是可判断预后、指导治疗。抗 ARS 抗体、抗 SRP 抗体者往往对激素治疗不敏感，而抗 U1-RNP、PM/Scl、Ku 抗体对激素敏感。 四，混合性结缔组织病 1972 年，Sharp 和他的同事们报道了系统性红斑狼疮（SLE）、硬皮病（Scl）和多发性肌炎（PM）的重叠综合征。他们就此提出混合性结缔组织病 (mixed connective tissue disease, MCTD) 概念。在今天，MCTD 是一种跟高滴度的抗 U1RNP 抗体相关的一大类疾病。 高滴度的抗 U1 RNP 抗体意味着如下特征： 很少出现弥漫性增生性肾小球肾炎、精神病或癫痫发作；而这些恰恰是 SLE 较为突出的脏器损伤和致死原因。 几乎总会在早期出现雷诺现象、甲襞毛细血管改变。这与 Scl 相同，但与典型 SLE 不同。 更易有肺动脉高压。这点比典型 SLE 或 Scl 患者的风险更大。肺动脉高压是 MCTD 的主要死因。 更容易有 RF 或抗环 CCP 抗体----对比 SLE 病人。这些患者也更可能出现侵蚀性关节炎。 MCTD 的临床表现有： 易疲劳、肌痛、关节痛和低热； 雷诺现象、手肿胀疼痛；检查有滑膜炎；这是 MCTD 起病的征象。 皮肤改变：血管炎、肢端硬化、皮肤钙化、盘状红斑和颧部红疹 (即蝴蝶斑)。肢端硬化和皮肤钙化像 Scl，而盘状红斑等则像 SLE； 除肌痛，还会有肌酶增高。表现为多发性肌炎-----再强调一次，实际上很少见单纯肌炎，多为重叠状态。 心包炎、亚临床心肌病。心电图显示半支阻滞、束支阻滞和房室传导阻滞；心脏超声见二尖瓣脱垂；高发相对远期的冠心病 间质性肺炎、肺动脉高压；这是导致 MCTD 病人死亡、生活功能显著下降的主要原因。 膜性肾病。大量蛋白尿很少见。但也有肾病范围的蛋白尿。不过肾脏活检主要表现为膜性肾病，而非增生性肾小球肾炎。 血管与其他脏器：没有雷诺现象则基本否定 MCTD。雷诺现象是血管问题的信号。而 MCTD 的中小动脉闭塞情况很常见。从而带来各个脏器问题。比如胃肠道等。