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自身免疫性溶血性贫血(AIHA)的诊断和治疗

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发表于 2020-6-9 10:26:33 | 显示全部楼层 |阅读模式

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  自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemiaAIHA)是一种自身免疫性疾病系体内免疫功能紊乱导致自身抗红细胞抗体引起溶血性贫血(HA)。根据自身抗体作用于红细胞所需温度的不同本病分为温抗体型、冷抗体型、温冷抗体混合型三种。温抗体型AIHA(WAIHA)患者其致病抗体与抗原相结合的最适温度为37℃抗体主要为IgG和C3。冷抗体型AIHA的自身抗体主要为IgM0~5℃时反应最活跃其又可分为冷凝集素病(cold agglutinin diseaseCAD)和阵发性冷性血红蛋白尿(paroxysmal cold hemoglobinuriaPCH)前者较为多见。AIHA既可以是原发性疾病也可以是继发于其他疾病如淋巴增殖性疾病(LPD)、自身免疫性疾病、感染、原发性免疫缺陷及肿瘤等。尽管多数AIHA患者对免疫抑制治疗有效但溶血性贫血仍不能根治并且1/5的原发性AIHA会进展为淋巴增殖性疾病[1]。本文就AIHA的诊断和治疗综述如下。
AIHA的诊断
温抗体型AIHA的临床表现
  临床表现多样。温抗体型AIHA一般起病缓慢以贫血症状为主;急性型多见于儿童可出现寒战、高热、腰背痛等溶血表现。1/3患者伴有黄疸及中度肝脏肿大1/2以上的患者脾脏肿大。
温抗体型AIHA的实验室检查
  血常规贫血程度不一典型的血象呈正细胞性贫血。外周血涂片可见球形红细胞、数量不等的幼红细胞。网织红细胞多升高。
  骨髓涂片增生活跃以幼红细胞增生为主。15%患者出现幼红细胞巨幼样变。如发生再生障碍危象骨髓象呈增生低下类似于再生障碍性贫血(aplastic anemiaAA)的表现。
  提示血管内溶血的检查①游离血红蛋白正常血浆中游离血红蛋白含量仅10~40mg/L血管内溶血时可增高。②血清结合珠蛋白血管内溶血时会降低。急性溶血停止3~4日后该指标才恢复。③血红蛋白尿尿常规显示隐血阳性红细胞阴性。④含铁血黄素尿主要见于慢性血管内溶血。
  提示血管外溶血的检查①胆红素可出现高胆红素血症总胆红素增高尤其是血清游离胆红素。慢性AIHA患者长期高胆红素血症可导致肝功能受损出现肝细胞性黄疸。②24小时粪胆原和尿胆原排出量均增加。
  直接法抗人球蛋白试验(direct antiglobulin testDAT)是诊断AIHA的重要指标用于测定吸附于红细胞膜表面的不完全抗体或补体。这种吸附于不完全抗体或补体的致敏红细胞在盐水介质中不会出现凝集现象如果加用人血清球蛋白免疫动物所获得的抗人球蛋白(抗IgG和抗C3)血清则抗人球蛋白会通过与致敏红细胞表面的不完全抗体结合导致致敏红细胞凝集此时为DAT阳性。
  改良抗人球蛋白试验(Coombs试验)DAT主要检测红细胞膜上IgG和C3成分但对于IgM和IgA的自身抗体DAT常为阴性。临床上2~4%的患者具有温抗体型AIHA症状但DAT是阴性的[2]。现在可采用改良Coombs试验[3]主要原理是先用含有广谱抗人球蛋白(IgG、IgM、IgA和C3)的试剂进行筛选如果试验阳性再进一步分型。结果分为单纯性和复合型后者的溶血程度重于前者并以IgG+IgM+C3型最重C3型最轻[4]。
  单克隆Coombs试验可进一步鉴定出IgG型抗体的亚型作为改良Coombs试验的补充[5]。
  间接抗人球蛋白试验(indirect antiglobulin testIAT)大量合成的自身抗体超出了红细胞最大结合限度或是致敏红细胞大量破坏导致血清中游离抗体增多此时用Rh阳性O型的正常人的红细胞与患者血清孵育如血清中存有游离的不完全抗体则被红细胞吸附再加入抗人球蛋白血清出现凝集反应则为IAT阳性表示患者血清中存在游离的抗体这类患者溶血常较严重。但IAT阳性并不能反应是自身免疫所致还需结合DAT来明确诊断。在输血前检查IAT对判断是否会出现溶血比较重要。
  红细胞相关免疫球蛋白检测(erythrocyte-associated immunoglobulinEAIg)适用于反复DAT试验阴性患者。用125I标记的葡萄球菌蛋白A(SpA)与红细胞表面IgG反应SpA的结合量反映了相关IgG量。但SpA不易与IgG3结合有一定的局限性。有人使用亲和素生物素酶复合物-酶联免疫吸附试验(ABC-ELISA)检测EAIg诊断敏感度100%[6]。同时流式细胞术的发展促进了其在EAIg检测中作用不仅可测出致敏细胞的比例还可对致病抗体进行分型[7~10]。
冷抗体型AIHA的临床表现
CAD的临床表现
  急性CAD多见于年轻患者主要继发于支原体肺炎或是传染性单个核细胞增多症。溶血症状持续1~3周多为自限性。慢性CAD多见于老年患者常在冬季发病寒冷环境下出现手足、鼻尖、耳廓等发绀伴有麻木感经保暖后症状即可消失。亦可出现急性溶血症状。除贫血及黄疸外其他体征少见。特发性CAD以50岁以上患者为主因常出现淋巴增殖性疾病故临床很难区分特发或是继发性。
CAD实验室检查
  血常规示轻至中度贫血网织红细胞轻度升高。血清胆红素轻度升高可出现其他溶血试验阳性。
DAT阳性几乎均为C3型。
  冷凝集素试验血清中冷凝集素一般系IgM能与患者自身红细胞或O型人红细胞在37℃以下发生凝集反应效价显著增高。4℃最明显 37℃时凝集的红细胞则呈可逆性地散开。4℃冷凝集素效价高不一定说明有溶血反应;但如果在30℃白蛋白或生理盐水介质中效价仍高时则有诊断意义。慢性CAD患者的血清电泳中偶见单克隆免疫球蛋白。
PCH的临床表现
  发病急骤多在全身或局部受冷后突然发生急性血管内溶血症状表现为寒战、高热、全身乏力、腰背酸痛、恶心呕吐、腹痛等并出现暗红色或酱油样尿、黄疸、贫血。但症状很快缓解血红蛋白尿持续数小时后消失。
PCH的实验室检查
  血常规示严重贫血网织红细胞增多外周血涂片中红细胞大小不一并可见畸形红细胞。含铁血黄素尿试验阳性。
  DAT在溶血发作期呈阳性。
  冷热溶血试验(Donath-LandsteinerD-L)D-L系PCH患者血清中存在的一种冷反应抗体属IgG。在37℃不能与红细胞牢固结合而发生作用但温度低于20℃、并有补体存在时该抗体可牢固结合于红细胞表面但不发生溶血温度恢复至37℃后即发生溶血[11]。
  在下AIHA诊断前还需进行相关的鉴别诊断排除其他原因造成的溶血性贫血。对于部分实验室检查尚不能确诊为AIHA的患者需长期随访并考虑其他类型的溶血性贫血的潜在可能。如果在排除其他溶血性贫血的基础上肾上腺皮质激素治疗有效亦可诊断为Coombs阴性AIHA。
AIHA的治疗
皮质类固醇
  对于温抗体型AIHA皮质类固醇是初始治疗药物及主要的治疗药物。作用机制有通过早期对组织巨噬细胞的作用减缓IgG和C3吸附的红细胞在网状内皮系统(RES)中的清除这为早期的作用机制[12];降低抗体对红细胞膜抗原的亲和力[13];减少抗体的生成这为后期的重要作用机制。泼尼松60~100mg/d持续1~3周约80%患者有效[14]。血象稳定后维持治疗剂量1个月再逐步减量。小剂量泼尼松(5~10mg/d)持续至少6个月。一般维持剂量大于15mg/d时也被认为是治疗失败。如果在减量过程中出现复发需要加大药物剂量以获得再次缓解[15]。对于成人AIHA20~35%可获得持续缓解[16]。
脾脏切除
  脾脏切除是AIHA患者皮质类固醇激素治疗失败后的治疗选择[17~18]有效率为50%[19]。脾脏切除通常不推荐用于治疗CAD因为CAD为血管内溶血[17];对继发性AIHA的作用较弱且并发症的发生率较高[19, 20]。疾病的晚期复发并不少见因为脾脏切除后抗体合成增加同时肝脏清除功能呈代偿性增高[21]。脾脏切除后应警惕脓毒血症综合征可急速进展为感染性休克死亡率达1.4%[22]。预防性应用抗生素目前还存在争议但一旦出现感染应立即予抗感染治疗。
其他免疫抑制治疗
  在皮质类固醇和切脾后应用免疫抑制剂治疗AIHA虽有报道成功的病例但具体药物和剂量的使用尚未达成统一。在如下情况可以考虑使用免疫抑制治疗①患者切脾无效或是切脾后复发;②切脾禁忌症;③不能耐受皮质类固醇治疗的患者[15]。
  硫唑嘌呤硫唑嘌呤系6-巯嘌呤(6-MP)衍生物的免疫抑制剂可直接作用于B淋巴细胞并耗竭T细胞对T细胞的抑制作用较强。可有效用于温抗体型AIHA同时因其有延长激素的治疗效果[23]故有报道称联合小剂量泼尼松治疗难治性原发性AIHA时有效率更高[24]。
  环孢菌素可用于皮质类固醇耐药的AIHA患者获得一定的疗效[25~27]。有人用环孢素治疗难治性自身免疫性疾病中老年女性患者起始剂量为5mg/kg/d每日2次连用6天随后减量至3mg/kg/d并维持药物血清浓度在200mg/ml~400mg/ml。其中3例AIHA均获得完全缓解1例Evans综合征部分缓解[28]。但其具有肾毒性在肾功能衰竭和功能损害时应严密监测。
  霉酚酸酯霉酚酸酯是一种免疫抑制剂主要作用机制是抑制淋巴细胞增殖并抑制B淋巴细胞形成抗体。可用于肾脏、肝脏、心脏等实体器官移植以及造血干细胞移植的急性排斥的预防和GVHD的治疗。除此以外还用于类风湿关节炎、银屑病、Crohn病等自身免疫性疾病的二线治疗[29]。但用于AIHA的报道并不多。有报道认为霉酚酸酯可用于治疗温抗体型AIHA[30]4例AIHA予以起始剂量500mg/d随后1000mg/d维持剂量均获得了部分缓解。
  环磷酰胺有人使用高剂量环磷酰胺(50mg/kg/d连用4日)治疗9例难治性AIHA[31]。5例原发性AIHA和1例继发性AIHA获得完全缓解另3例患者获得部分缓解。随访15个月(4~29个月)无1例复发。早期研究表明患者治疗后可达完全缓解或部分缓解但长期效应仍不明确。
抗CD20抗体(rituximab)
  rituximab是人鼠嵌合型抗CD20的IgG1/κ单克隆抗体可有效地清除CD20表达阳性地B淋巴细胞作用可维持6~9个月[32]。其作用机制包括补体依赖性细胞毒作用、抗体依赖性细胞毒作用以及抑制B细胞增殖并诱导凋亡[32]。由于成熟的血浆B细胞和记忆性 B细胞不表达CD20因此单独的rituximab治疗不会导致严重的感染[33]。由于rituximab具有靶向作用且不良反应小目前既用于B细胞恶性疾病[34~37]也可用于难治性AIHA[38~49]。由于血浆B细胞未受影响其可持续产生致病性自身抗体故可致治疗的失败[50]。就既往报道来看rituximab似乎对冷凝集素疾病更为有效[51,52]而对温抗体型的疗效则存有差异[53]但由于报道中的临床表现存在很大异质性并且病例数有限、随访时间短尚不能达成共识。Dierickx等[54]将rituximab用于治疗难治/复发AIHA患者rituximab 375mg/m2每周1次连用4周发现CAD和温抗体型AIHA的有效率类似(8/10VS29/38),1年无病进展生存率为61%。rituximab治疗AIHA的具体机制尚不明确。有学者认为其治疗自身免疫性疾病的作用机制不是清除自身抗体那么简单,可能与抗原递呈、T细胞作用等免疫反应环节相关[55,56]。
Alemtuzumab
  Alemtuzumab是一种人源性抗CD52的单克隆抗体。CD52大量表达于B系慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞上其次为正常B细胞和T细胞表面。目前主要用于慢性淋巴细胞增殖性疾病所继发的难治性自身免疫性溶血性贫血[57,58]。
达那唑
  Ahn等[59]试验结果显示AIHA(特发性或继发性)大部分对达那唑有效并且达那唑的副作用小于糖皮质激素。研究者认为80%的初治温抗体型患者对达那唑治疗有效难治/复发患者60%有效;达那唑在温抗体型患者中的应用可以减少泼尼松的使用并且可以减少二线切脾的需要[60]。机制尚不明确。
静脉免疫球蛋白(IVIg)
  Flores等[61]总结了三个中心共73名AIHA患者的IVIg用药情况共29例(40%)有效;由于IVGg的疗效有限不推荐用作AIHA的标准治疗。同时还发现儿童、肝脏肿大、治疗前低血红蛋白的患者疗效较好可选择使用。另有其他有个案报道[62]疗效并不明确。
血浆置换
  有个案报道[63]1名既往有HIV感染病史、霍奇金淋巴瘤Ⅳ期继发AIHA的患者予大剂量类固醇激素和IVIg、rituximab等治疗后无效病情在48小时内进行性恶化靠血液透析维持生命。在第1次血浆置换数小时后病情开始好转;每日1次血浆置换连续4天该患者的血象稳定并停止血液透析。在随访的3个月中无AIHA复发并成功予淋巴瘤的化疗3次。对于传统治疗失败的重型AIHA血浆置换是一种有效、快速的方法。但是血浆置换只是一种暂时的治疗策略但不适用于长期的AIHA的治疗。血浆置换用于IgM引起的AIHA的疗效好于IgG型AIHA因为IgG分布于血管外并且血浆置换后易于积聚[15]。血浆置换在冷凝集素综合征中显得更为有效因为IgM抗体80%存在于血管内能够有效地被血浆置换。在血浆置换时需注意保持身体深部温度[15]。
苯丁酸氮芥
  有治疗成功的报道并且骨髓抑制作用有限[64]。
造血干细胞移植
  Cohen等[65]用HSCT治疗17例免疫性血细胞减少症患者其中免疫性血小板减少紫癜10例、单纯红细胞再生障碍性贫血4例、AIHA 2例、Evans综合征1例移植后8例获得缓解2例出现移植相关死亡1例因原发疾病死亡。亦有自体纯化CD34+细胞移植有效地治疗继发于sle的难治性重度AIHA的病例报告[66]。
  总之AIHA的一线治疗是皮质类固醇和脾脏切除而二线方案的用药目前尚无统一意见。二线药物中没有哪种药物的单药治疗较其他药物显示出明显的优势。有人联合rituximab(375mg/m2d1)、环磷酰胺(750/m2d2)和地塞米松(12mgd1-7)治疗8例难治/复发CLL继发的AIHA每4周1次直至最佳疗效[67]。所有8例患者获得AIHA缓解5例患者Coombs试验持续阴性。而对于冷抗体型AIHA很重要的一点是保暖防冻。做到这一点很多CAD患者的病情都可以得到控制甚至可以脱离输血[15]。
AIHA的输血支持
  AIHA患者体内的自身抗体会影响血型配型和交叉配血试验(typing and cross-matching)结果这使得该类患者的输血问题较为复杂。
  由于多次输血或是妊娠等原因12~40%AIHA的患者血清中可测得异源抗体[68]。这些异源性抗体会加重输血后的溶血反应造成自身AIHA疾病加重的假象干扰正常的临床诊治。在输血前可先测出这部分异源性抗体的类型选择更“兼容”的血细胞输注以免发生严重的溶血事件。但实际应用中测定异源性抗体的方法有一定局限性[69, 70]尚未推广。
  另外有些AIHA患者的自身抗体有一定的特殊性。例如有的温抗体型AIHA患者Rh血型存在抗e抗体;而部分CAD患者会出现抗I或i抗体PCH则易见抗P自身抗体[71]。这都增加了临床输血选择的复杂性。故临床上检测患者体内完全的RBC表型很重要(Rh、Kell、Duffy以及Kidd血型抗原系统)一来更好的知晓异源性抗体二来更好地选择相合的血制品以减少输血免疫反应及输血的溶血反应。
  对于CAD患者来说因自身存在的IgM抗体会增加了ABO血型鉴定的复杂性故可在适宜温度下(37℃)先去除自身IgM抗体后再进行精确的ABO血型鉴定。如果在紧急需要输血或是ABO血型不好鉴定的情况下可以考虑输注O型红细胞[15]。
  AIHA患者应尽量避免输血经有效治疗后贫血多能改善故多数不需要输血。输入的红细胞可能被破坏故应特别注意掌握输血指征。一般在Hb<40g/L或Hct<0.13并在安静状态下有明显贫血症状者。
  首选输洗涤红细胞无洗涤红细胞时也可输入浓缩红细胞或悬浮红细胞可减少输用全血导致溶血加重的危险。若有同种抗体选择与同种抗体相容的血液输注。若交叉配血不完全相合则选择多份ABO血型相同的血进行配合性试验输注受者血清与供者红细胞反应最弱的血液。在患者的ABO血型难以确定而病情危重先予以输注O型洗涤红细胞。
  老年AIHA患者(>65岁)合并有心肺疾病、严重感染时当血红蛋白<80g/L时就可根据具体病情考虑酌情输注红细胞。在应用肾上腺糖皮质激素后输血在输血前或开始时予以地塞米松5mg或氢化可的松200mg。对AIHA合并心肺功能较差的患者输血速度不宜超过1ml/kg/h。
  此外现在还出现了不少血制品的替代物其本质是人工的携氧载体作用类似于血红蛋白。但由于其昂贵的价格临床还是倾向于使用人源性的血制品。这些生物技术产品还有待于进一步的研发和试验。
  最后因如下药物会引起免疫性溶血AIHA患者应避免使用青霉素(尤其是大剂量)、头孢噻吩(先锋霉素Ⅰ)、氨苄青霉素、甲氧西林、奎宁和奎尼丁。


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